Zink in neuropediatry and neurodietology
The role of zink in organizm are analyzed, main alimantal sources of zink, absorbtion, transport and excretion of zink, zink insufficiency and redundancy symptoms, indications for zink preparations application.
Препарати на основі солей цинку (Zn) використовуються в різних областях клінічної медицини. У нейродіетологіі Zn, який впливає на центральну нервову систему і багато інших систем організму, відноситься до мікронутрієнтів.
Загальні відомості про цинк
Zn - мікроелемент з другої групи періодичної системи; метал, що має порядковий номер 30 і атомну масу 65,38. За представленості в організмі Zn поступається тільки залозу (серед мікроелементів). У різних органах людського тіла в нормі Cодержат 2-3 г цинку. Електронна конфігурація цього мікроелемента дозволяє йому брати участь в численних біохімічних процесах. Серед більш ніж 200 металопротеїни, компонентом яких є Zn, фігурують ДНК-зв'язуючі білки [2].
Zn - переважно внутрішньоклітинний іон; він cвязана більш ніж з 300 ферментами і є складовою частиною більш 100 ферментів. Zn бере участь в численних реакціях синтезу або деградації найважливіших метаболітів (вуглеводів, ліпідів, білків, а також нуклеїнових кислот). Цей мікроелемент необхідний для утворення еритроцитів і інших формених елементів крові; є компонентом ряду металлоферментов (карбоангидраза, лужна фосфатаза та ін.); відіграє важливу роль в метаболізмі РНК і ДНК, обміні білків і ліпідів, а також у функціонуванні Т-клітинної ланки імунітету [1, 2].
Zn є інгібітором апоптозу в різних клітинних системах (епітелій, ендотелій, лімфоїдна і залозиста тканини), хоча в печінкових і нейрональних клітинах, він, навпаки, стимулює апоптоз. Zn-містять нуклеопротеїнами беруть участь в генетичній експресії факторів зростання і стероїдних рецепторів. Zn стабілізує структуру ДНК і РНК, він необхідний для активації РНК-полімерази (в діленні клітин), а також бере участь (в складі білків хроматину) в процесах транскрипції і реплікації [1, 2].
Zn - доведений адаптоген (коригує адаптаційні механізми при гіпоксемії; збільшує ємнісні / транспортні здатності гемоглобіну по відношенню до О2). Zn має антиоксидантні властивості і здатний покращувати дію інших антиоксидантів; він зменшує неспецифічну проникність клітинних мембран і бере участь в запобіганні утворення фіброзу [1, 2].
Життєво важливі гормони (інсулін, кортикотропін, соматотропін, гонадотропіни) є Zn-залежними. Цинк необхідний для нормального росту і підтримки імунних захисних властивостей організму.
Есенціальний мікроелемента для людського організму була визнана в 1960-х рр. після проведення досліджень A. S. Prasad і співавт. (1963) і J. A. Halsted і співавт. (1963) [3, 4]. Під вплив цинку на нервову систему можна виділити наступні найважливіші функції цинку: метаболічну, антиоксидантну, гемопоетичних, гемостатическую, адаптогенів і імуномодулюючу.
Цинк і нервова система
Обмін Zn в мозку регулюється безліччю транспортних білків, включаючи «цинкові транспортери» ZnT1 і ZnT3. У людському мозку представлені три фракції цинку: везикулярна (обмежена в синаптичних бульбашках нервових закінчень), мембранозв'язаних (металопротеїни, які беруть участь в процесах стабілізації клітинної мембрани), цитоплазматическая (вільні іони) [2].
Везикулярная фракція Zn найбільш значна. Zn просторово пов'язані з протеогликанами периферичних закінчень нейронів. Дана фракція вивільняється в синаптичну щілину при електростимуляції і може модулювати активність рецепторів різних нейромедіаторів (збудливих і гальмівних рецепторів, особливо NMDA- і GABA-рецепторів) [1].
Роль Zn в нейротоксичности неоднозначна. Так, Zn-екзотоксіческом нейротоксичность є наслідком гальмівного дії на NMDA-рецептори. У фізіологічних умовах Zn може конкурувати з Сu за зв'язування з GABA-рецепторами, модулюючи GABA-залежні ефекти в ізольованих мозочкових клітинах Пуркіньє (в експериментальних умовах). Zn здатний проникати через NMDA- і AMPA-чутливих Са-канали. AMPA / каїнат-чутливі рецептори - найважливіший канал для швидкого надходження Zn в коркові нейрони; вони тісно пов'язані з пошкодженням мітохондрій в процесі апоптозу [1, 2].
Тривала (> 6 годин) експозиція мозочка Zn в кількості 100 мкмоль і більш викликає нейротоксические наслідки, хоча менш довгострокова інкубація церебеллярная і гліальних клітин в присутності більш високих концентрацій цього мікроелемента (до 600 мкмоль) призводить до апоптозу. Zn в концентрації 20-500 мкмоль викликає пошкодження мітохондрій - внаслідок блоку передачі електронів від убихинона до цитохрому-В (комплекс III), а в більш високих концентраціях Zn викликає гальмування мітохондріальних комплексів I, II і IV [1, 2].
Антенатальний дефіцит Zn сприяє порушенню формування нейроповедінкового реакцій в грудному і ранньому віці (зниження пам'яті, порушення моторики, підвищена агресивність, депресії, галюциноз і т. Д.). Недостатність Zn в критичні періоди розвитку мозку (8-12 тижні гестації і III триместр вагітності) супроводжується зменшенням обсягу головного мозку, загального числа нейрональних клітин, а також зміною ядерно-цитоплазматичного співвідношення цинку (пригнічення клітинного поділу в період формування великих нейронів) [2] .
Zn в нормі і при патології
Існує реакція турбідності сульфату цинку (РТЦС), яка використовується в ряді клінічних ситуацій (N = 2-8 Од). При цьому 1 Од еквівалентна турбідності, викликаної 1 мл рідини, що містить 10 мг білка в 100 мл, до якої додані 3 мл 3% водної саліцілсульфоновой кислоти. Патологічне підвищення РТЦС може мати місце при хворобах печінки (гострий гепатит, цироз печінки, обструкція жовчних шляхів з ураженням печінки), бути наслідком вироблення антитіл (гострі інфекції - після гострої фази і в період одужання, ревматична лихоманка - у міру наростання титру антистрептолизина «0 », хронічний туберкульоз), а також при інших хворобах, що супроводжуються наростанням змісту гамма-глобуліну (ревматоїдний артрит, інші колагенові захворювання, множинний міеломатоз, саркоїдоз в активній стадії пр.). Зниження РТЦС може відзначатися у пацієнтів з вродженою і набутою агаммаглобулинемией, а також придбаної гипогаммаглобулинемией [1].
Рівень цинку в сироватці крові 8,2 ± 0,9 мкмоль / л є прогностично несприятливим. Наростання змісту Zn в крові є наслідком пошкодження тканин організму (будь-якого генезу), а також синдрому низького серцевого викиду. Основною причиною зниження вмісту Zn в крові, крім низького надходження в організм цього мікроелемента з дієтою, є терапія глюкокортикостероїдними гормонами. Придбана цинкова недостатність може мати місце при голодуванні, мальабсорбції (целіакія, лактазная недостатність) або підвищеної втрати Zn з сечею, секретом підшлункової залози або іншими видами екзокринної секреції [1].
Абсорбція, транспорт і екскреція Zn
Точні шляху гомеостазу, контролюючі абсорбцію та екскрецію цинку, в даний час мало вивчені. Абсорбція Zn забезпечується двома основними механізмами: активним - з використанням «насичується переносника» (saturable carrier); коли рівні споживання та концентрації Zn в просвіті кишечника невеликі, а також пасивним - за рахунок парацеллюлярной руху (при високих рівнях споживання і концентрації Zn в просвіті кишечника) [1, 2].
Розчинність цинку в кишечнику невисока, але його іони пов'язані з амінокислотами або короткими пептидами в просвіті кишечника і вивільняються на кордоні щіткової облямівки для абсорбції за допомогою задіяння відповідного переносника (сімейство hZIPI). Початковий етап абсорбції відбувається через щеточную облямівку, потім іони Zn зв'язуються з металлотіонеіном (МТ) і іншими білками в межах цитозоля абсорбуючій клітини. МТ переносить Zn (за допомогою транcцеллюлярного руху) до базолатеральной кордоні на фазі виходу Zn в кров з абсорбуючої клітини. Цей етап здійснюється за допомогою активного транспорту, оскільки концентрація Zn в крові значно більше, ніж концентрація зазначеного іона в цитоплазмі [1, 2].
На абсорбцію Zn впливає присутність в дієті інших речовин, особливо фитатов (знижують всмоктування цинку). Інші комплексируется агенти (наприклад, таніни) не перешкоджають його абсорбції. Cu і Cd конкурують з Zn за білок-переносник, знижуючи абсорбцію Zn. Передбачається, що високе споживання Fe може знижувати кількість абсорбується Zn. Надходження в організм великих доз Са знижує баланс і абсорбцію Zn. Фолієва кислота може знижувати абсорбцію Zn, якщо споживання останнього невисоко. Харчові волокна також можуть перешкоджати абсорбції Zn в просвіті кишечника [1].
Порушення абсорбції Zn пов'язані з різними хворобами шлунково-кишкового тракту, наприклад, целіакію, хворобою Крона або недостатністю підшлункової залози (панкреатопатія).
Високе споживання Zn перешкоджає абсорбції Fe. Абсорбція Zn може посилюватися під впливом глюкози, лактози і соєвого білка. Як і залізо, Zn краще всмоктується у дітей з грудного молока, ніж з коров'ячого.
Альбумін - головний переносник Zn в плазмі, хоча деяка кількість цього мікроелемента транспортується трансферином і альфа2-макроглобуліном. Основна частина Zn в крові знаходиться в еритроцитах і лейкоцитах. Zn плазми крові метаболічно активний і реагує на такі фактори, як пошкодження тканин і запалення. У гострій фазі реакції на пошкодження рівні Zn плазми знижуються до 50%.
У нормі Zn виводиться майже виключно з калом, але при хворобах нирок, цукровому діабеті, цирозі печінки або порфірії відзначається підвищена екскреція мікроелемента з сечею.
Дефіцит і надлишок Zn
Симптоми цинкової недостатності вперше описали A. S. Prasad і співавт. (1963); серед них малорослость, гіпогонадизм, помірна анемія - в поєднанні зі зниженням змісту Zn в плазмі крові (у хлопчиків) [3].
У рутинних умовах прояву дефіциту Zn численні і різноманітні, але на перший план зазвичай виступають ознаки зниження імунітету, порушення загоєння ран, іноді специфічна дефіцітарная енцефалопатія; в ряді випадків недостатність Zn може супроводжуватися дефіцитом Se [1, 11].
Споживання Zn в токсичних кількостях (100-300 мг / добу) зустрічається рідко. Максимальна безпечна доза даного мікроелемента становить 40 мг / сут. Надлишкова дотація Zn викликає порушення абсорбції міді. Прийом сульфату цинку в кількості 2 г / добу і більше може викликати роздратування шлунково-кишкового тракту і блювоту. При перевищенні фізіологічного оптимуму споживання Zn може виступати в якості ко-мутагена і / або ко-канцерогену (надходження мікроелемента в клітини організму на рівні> 200 мг / л сприяє посиленню росту пухлин і канцерогенезу) [1, 2].
Показання до дотації Zn (в клінічних ситуаціях і поза хвороби)
Препарати Zn використовуються не тільки неврологами, але і лікарями багатьох інших спеціальностей, так як гіпоцінкемія і необхідність в її корекції не є рідкістю в клінічній медицині [1].
Наявність ряду клінічних паралелей між серпоподібноклітинної анемією і дефіцитом Zn передбачає можливу роль вторинної цинкової недостатності у патогенезі цього виду гематологічної патології, нерідко асоційованої у дітей з інсультами.
Однією з нозологічних форм патології, пов'язаної з порушеннями метаболізму / утилізації Zn, є ентеропатіческій акродерматит. Це аутосомно-рецесивне захворювання характеризується мальабсорбцією Zn, приводить до екзематозним пошкоджень шкірних покривів, алопеції, діареї, інтеркурентних бактеріальних і грибкових інфекцій (при відсутності лікування можливий летальний результат) [15].
Надходження Zn в клітини в концентраціях нижче 7 мг / л пригнічує канцерогенез і пухлинний ріст, що пояснює доцільність його застосування в онкології.
Існує і інші показання до застосування препаратів Zn, наприклад, синдроми мальабсорбції (лактазная недостатність, целіакія та ін.), Хронічний гастродуоденіт, рахіт, імунодефіцитні стани, зниження апетиту, затримка росту, недостатній статевому дозріванні, погіршення зору, зниження пам'яті, поведінкові розлади , синдром дефіциту уваги з гіперактивністю і ін. [1]. Вони визначаються лікарем індивідуально.
Цинк і імунітет
Важкий дефіцит Zn супроводжується атрофією тимуса, лимфопенией, зниженням проліферативної відповіді лімфоїдних клітин на стимуляцію митогенами, селективної супресією CD4-хелперной популяції Т-клітин, зниженням активності NK-клітин, анергією (відсутністю реакції на антигени), а також дефіцитарною активністю гормону вилочкової залози. Навіть помірна цинкова недостатність знижує імунну функцію, порушуючи продукцію інтерлейкіну-2. Легкий дефіцит Zn не викликає атрофії вилочкової залози і лимфопении, але характеризується анергією і зниженням активності NK [30].
Есенціальний цинку для людського організму передбачає необхідність регулярної дотації цього мікроелемента. Застосування цього есенціального мікроелемента показано при широкому спектрі психоневрологічної і соматичної патології у дітей різного віку.
В. М. Студеникин, доктор медичних наук, професор
С. Ш. Турсунхужаева
В. І. Шелковський, кандидат медичних наук
ДУ «Науковий центр здоров'я дітей РАМН», Київ