HDV - вірус гепатиту D ( "дельта-вірус")
HEV - вірус гепатиту Е
HFV - вірус гепатиту F
HOV - вірус гепатиту G
ОВГА - гострий вірусний гепатит А
ОВГВ - гострий вірусний гепатит В
ОВДП - гострий вірусний гепатит С
anti-HAV lgM - антитіла до вірусу гепатиту А з класу
імуноглобулінів М HBsAg - поверхневий антиген вірусу гепатиту В
anti-HBs - антитіла до поверхневого антигену
anti-HBc - антитіла до ядерного антигену вірусу гепатиту В
anti-HBc lgM - антитіла до ядерного антигену вірусу гепатиту В
з класу імуноглобулінів М HBV-ДІК - ДНК вірусу гепатиту В
HBeAg - один з ядерних антигенів вірусу гепатиту В
anti-HBe - антитіла до ядерного антигену "е" гепатиту В
anti-HCV - антитіла до вірусу гепатиту С
HCV-PHK - РНК вірусу гепатиту С
anti-HDV - антитіла до вірусу гепатиту D
anti-HDV IgM - антитіла до вірусу гепатиту D з класу
імуноглобулінів М anti-HEV антитіла до вірус гепатиту Е
anti-HEV IgM - антитіла до вірусу гепатиту Е з класу
імуноглобулінів М HGV-PHK - РНК вірусу гепатиту G
ІФН альфа-2а - інтерферон альфа-2а
Більшість достовірних відомостей про вірусний гепатит С отримані зовсім недавно, після клонування вірусу в 1989 р і створення методів визначення антитіл до HCV і HCV-PHK. (139, 141,142, 167, 190,205,302).
Стає все більш очевидним, що вірус гепатиту С є основною причиною ХВГ у багатьох країнах світу. У більшості країн поширеність HCV-інфекції в загальній популяції серед населення становить 0,5 - 2% (20,23,45,49,50,52,126,127,128,138).
У Росії вірусний гепатит С в останні роки зайняв домінуюче становище в структурі посттрансфузійних гепатитів в зв'язку з різким зменшенням частоти виникнення гепатиту В серед осіб, які отримували переливання крові або її компонентів (17,18,19,23,45,49,50,52, 93,97,98,101,126,127).
Дані про інфікованість вірусом гепатиту С різних груп хворих багатопрофільного стаціонару і медичних працівників суперечливі (19, 21,52, 99,100,126,127,128).
У зв'язку зі стертостью клінічних проявів ОГС, великою кількістю безжовтяничних форм частка ОГС в структурі ОВГ не визначена, що також ускладнює здійснення профілактичних заходів (32,43,86,120,122).
Висока частота хронізації (до 80%) гострих форм В ГС робить вкрай актуальною проблему терапії ХГС, яка в даний час не може вважатися вирішеною. В останні роки загальновизнано, що єдиним ефективним препаратом при хронічній HCV- інфекції є інтерферон-альфа. Однак дані про оптимальну дозі препарату, початку і тривалості лікування, побічні дії вкрай суперечливі (133, 134, 159,169, 172)
У Російській Федерації відсутні контрольовані (у відповідності з правилами "якісної клінічної практики", або GCP) дослідження з діагностики та лікування ХГС. Не розроблено єдині підходи до відбору хворих для лікування. Значимість печінкових тестів, HCV-PHK і морфологічних даних при моніторингу терапії ХГС розцінюються дуже по-різному (6,11,31,111).
Не може вважатися повністю завершеним опис побічних дій ІФН-альфа, що розвиваються на тлі терапії ХГС. Ряд побічних дій ІФН-альфа в літературі не описаний. Немає однозначних рекомендацій по профілактиці і лікуванню цих ускладнень (25,26,46,47,48)
Деякий своєрідність в оцінку HCV-захворювань вносить вивчення онкомаркерів. Поки ці характеристики не висвітлені у пресі.
Таким чином, багато питань, пов'язаних з діагностикою та лікуванням ХМР - актуальні і багато в чому не вирішені. Їх дослідження і присвячена дана робота.
Систематизувати різні варіанти перебігу HCV-інфекції; на основі комплексного динамічного клініко-морфологічного і лабораторного моніторингу оцінити ефективність і побічні дії ІФН альфа-2а при ХГС.
Основні завдання роботи
- Вивчити поширеність HCV-інфекції серед хворих та медичних працівників різних відділень багатопрофільної лікувальної установи. Виявити серед них хворих з ХГС, які потребують противірусної терапії.
- Оцінити безпосередній і віддалений ефект ІФН альфа- 2а (роферон-А) при ХГС, виділити різні варіанти реакції на лікування, уточнити прогностичні критерії ефективності противірусної терапії.
- Провести порівняльну характеристику ефективності різних схем лікування ХГС із застосуванням елементів мета-аналізу.
- Оцінити значимість напівкількісного індексу гістологічної активності при визначенні ступеня активності патологічного процесу в печінці і контролі за ефективністю терапії.
- На основі комплексного динамічного клініко-морфологічного і лабораторного обстеження хворих на ХГС, результатів противірусної терапії розробити класифікацію захворювання, прийнятну для практичної роботи.
- Виявити закономірності зміни рівня онкомаркерів при різних стадіях ХГВ і ХГС і на тлі противірусної терапії.
- Вивчити побічні дії ІФН апьфа-2а і способи їх корекції.
Наукова новизна дослідження
- Вперше в нашій країні відповідно до правил GCP проведено вивчення терапевтичної ефективності ІФН альфа-2а при ХГС, засноване на тривалому (не менше 1 року) динамічному дослідженні клінічних, морфологічних і лабораторних показників, включаючи HCV-PHK.
- Запропоновано нову ефективна і економічна шестимісячна схема лікування ХГС з використанням ІФН альфа-2а. Вивчений режим дозування (по 6 млн. ОД 3 рази на тиждень протягом 3 місяців і по 3 млн.ед протягом трьох наступних місяців) призводить до первинної ремісії захворювання у 71.8% хворих, при цьому рецидиви розвиваються в 39,4% випадків, в тому числі у 14.1% хворих - під час лікування. Стабільна ремісія відзначається у 32,4% хворих, отсутстіве ефекту лікування - в 28,2% випадків.
- Описано нове побічна дія ІФН альфа-2а - холестаз, що розвивається у 25,4% хворих і змушує в ряді випадків переривати лікування. Вперше з ефектом застосований Гептралдля корекції явищ внутрішньопечінкового холестазу, а також депресивного синдрому, які розвинулися на тлі лікування ІФН альфа-2а,
- Виявлено, що більш ніж у половини хворих на ХГС має місце підвищений рівень онкомаркера СА 19-9. Ступінь підвищення рівня СА 19-9 залежить від активності патологічного процесу в печінці і наявності реплікації вірусної інфекції.
- Вперше встановлено, що в 16,5% випадків у хворих на ХГС має місце супутнє загострення хронічного панкреатиту, яке супроводжується відповідною клінікою і різким підвищенням рівня СА 19-9. Терапія ІФН альфа-2а призводить до швидкого зникнення клінічних та лабораторних проявів панкреатопатія, а також до нормалізації рівня СА 19-9. Дане спостереження дозволяє висловити думку про можливу індукції запальних явищ в підшлунковій залозі вірусом гепатиту С.
Положення, що виносяться на захист
1. Групами високого ризику щодо інфікування ВГС є: медичні працівники (7,9%), хворі гематологічного профілю (24,2%), пацієнти, які перебувають на гемодіалізі (49,4%), особи з гострими (29,4% ) і хронічними захворюваннями печінки (31,2.%).
2. Вірус гепатиту С може бути додатковим патогенетичним чинником, що сприяє розвитку запальних і некротичних змін у печінці у хворих з важким ступенем недостатності кровообігу.
3. Використаний метод лікування ІФН альфа-2а в більшості випадків (71,8%) призводить до первинної ремісії, захворювання. У ряді випадків (28,2%) терапія ІФН альфа-2а неефективна. У 39,4% хворих розвиваються рецидиви, в тому числі у 14,1% хворих - під час лікування. Стабільна ремісія (одужання) спостерігається у 32,4% хворих. В результаті проведеного мета-аналізу виявлено, що доза препарату в 6 млн. ОД 3 рази на тиждень і тривалість лікування 24 тижні є оптимальними як з клінічної ефективності та прийнятності для хворих, так і з економічної точки зору
4. Факторами, що дозволяють прогнозувати ефективність терапії є відсутність явного парентерального яуті інфікування, рівень АлАТ нижче 100 од, відсутність ознак портальної гіпертензії, сумарний бал індексу гістологічної активності нижче 5,6.
5. При лікуванні хворих на ХГС ІФН альфа> 2а в 35,6% випадків мають місце побічні дії: грипоподібний синдром, тромбоцитопенія, лейкопенія, випадання волосся, зниження лібідо і імпотенція, лімфоцитоз, депресивний і холестатичний синдроми, диспептический синдром, загострення псоріазу. У більшості випадків * вони проходять після короткочасної скасування препарату і не є підставою для припинення лікування. Необхідність скасування: препарату в зв'язку з побічними реакціями виникає в 7% випадків.
6. При виникненні депресивних реакцій і явищ внутрішньопечінкового холестазу, які розвинулися на тлі лікування ІФН альфа-2а, показано комбіноване лікування з використаний ньому гептрала.
7. У 52,8% хворих, що страждають ХМР виявляється підвищений рівень онкомаркера СА 19-9. Ступінь підвищення рівня С А 19-9 залежить від активності патологічного процесу в печінці і наявності реплікації вірусної інфекції. Лікування ІФН альфа "2а призводить до нормалізації цього показника в 78% випадків.
1. Запропоновано нову клінічна класифікація ХМР, заснована на результатах клінічних, лабораторних та морфологічних досліджень, що дозволяє диференційовано визначати показання до етіотропного лікування.
2. Застосований режим дозування роферон А (6 + Змлн. ОД протягом 6 місяців) може бути рекомендований для практичного використання, в зв'язку з його ефективністю, добре переноситься і економічністю.
3. Визначення показань до терапії ІФН альфа 2а вимагає
попереднього комплексного обстеження хворого, включаючи АлАТ, anti-HCV, HCV-PHK, пункційну біопсію печінки, що дає можливість прогнозувати ефективність терапії. Позитивними прогностичними факторами, що визначають ефективність терапії можуть бути: відсутність явного парентерального шляху інфікування, рівень АлАТ нижче 100 од, відсутність ознак портальної гіпертензії, сумарний бал індексу гістологічної активності нижче 5,6.
4. У повсякденній практиці доцільно використовувати напівкількісний індекс гістологічної активності патологічного процесу в печінці (індекс Кноделля), як для встановлення ступеня тяжкості ХМР, так і з метою оцінки ефективності етіотропного лікування.
5. При розвитку холестатичного синдрому доцільно застосовувати Гептралу, за допомогою якого ліквідуються явища холестазу, що дозволяє провести повноцінний курс противірусної терапії.
6. Хронічний вірусних гепатитів С нерідко супроводжує гостре запалення ПЖ, яке проявляється відповідною клінікою, супроводжується різким підвищенням рівня СА 19-9 і наявністю HCV-PHK. Терапія ІФН альфа 2А призводить до швидкого регресу (2-3 тижні) клінічних та лабораторних проявів гострого панкреатиту, а також до нормалізації рівня СА 19-9. Дане спостереження дозволяє думати про вірусну природу зазначених панкреатопатія і рекомендувати короткі курси ІФН альфа-2а для купірування симптомів панкреатиту.
Впровадження результатів дослідження в практику
Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів з висновками і практичними рекомендаціями, покажчика літератури, що містить 133 вітчизняних та 202 зарубіжних джерел. Матеріали дисертації викладені на 234 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 43 таблицями, 12 малюнками, документовані 15 виписками з історій хвороби.