Для нормального еритропоезу, крім дії мікрооточення, необхідна наявність мікроелементів, гормонів, вітамінів, ростових факторів, інтерлейкінів і специфічних чинників еритропоезу - еритропоетинів.
Залізо. Для нормального еритропоезу в добу потрібно до 25 мг заліза. Останнє надходить в кістковий мозок в основному при руйнуванні еритроцитів. Дорослій людині для здійснення еритропоезу необхідно, щоб з їжею і водою надходило не менше 12-15 мг заліза в добу. Однак з цієї кількості в кишечнику всмоктується не більше 1,0 мг, що компенсує втрати заліза з калом, сечею і слущивается шкірою. Залізо відкладається в різних органах і тканинах, головним чином в печінці і селезінці. Це так зване депо заліза. Між депо і місцями використання відбувається постійний обмін заліза. Якщо заліза в організм надходить недостатньо, то розвивається залізодефіцитна анемія.
Всмоктуванню заліза в кишечнику сприяє аскорбінова кислота, яка переводить Fe3 + в Fe2 +, який зберігає розчинність при нейтральних і лужних pH. На ділянці слизової тонкого кишечника є рецептор, що полегшує перехід заліза в клітини тонкого кишечника, а звідти в плазму. У слизовій тонкого кишечника знаходиться переносник заліза - білок трансферин - глікопротеїн, що відноситься до b-глобулінів (утворюється в печінці) з молекулярною масою близько 80000 Д, який може вступати в зв'язок з Fe 2+. Процес же переходу заліза з Fe2 + в Fe3 + відбувається безпосередньо в клітці. Молекула трансферрина пов'язує дві молекули Fe 2+ і утворює з ним комплекс. Трансферрин доставляє залізо в клітини, що мають трансферрінових рецептори. На зрілих еритроцитах рецептори до трансферину практично відсутні, тоді як на еритробластах і ретикулоцитах їх дуже багато. Так, Ретикулоцит, здатний синтезувати гемоглобін, може закріплювати на своїй поверхні до 50000 молекул трансферину. Відщеплення заліза від молекули трансферину і його віддача в клітку - досить складний процес, що забезпечується витратою енергії за рахунок розпаду АТФ. У еритробластах і ретикулоцитах залізо використовується на синтез гемоглобіну.
В організмі існує депо заліза, до якого належить селезінка, кістковий мозок і печінку. У клітинах Fe 3+ з'єднується з іншим білком - ферритином. Останній міститься практично у всіх тканинах і є хранителем заліза в клітці. Одна молекула феритину здатна зв'язати до 4500 атомів заліза. Крім того, в макрофагах залізо депонується у вигляді гемосидерину, що представляє агрегати частково денатурованого феритину. Залізо в з'єднанні з ферритином може бути перенесено безпосередньо від клітин зберігання до клітин попередників еритроцитів.
Важливим компонентом еритропоезу є мідь, яка безпосередньо засвоюється в кістковому мозку і бере участь в синтезі гемоглобіну. Якщо мідь відсутня, то еритроцити дозрівають лише до стадії ретикулоцитів. Мідь каталізує утворення гемоглобіну, так як сприяє включенню заліза в структуру гема. При недоліку міді плацдарм кровотворення в кістковому мозку скорочується, що призводить до розвитку анемії.
Для еритропоезу необхідні і інші мікроелементи - кобальт, магній, марганець, селен, цинк та інші.
Для нормального еритропоезу потрібні вітаміни, і в першу чергу вітамін B12 і фолієва кислота, або вітамін В9. Ці вітаміни надають подібне взаємодоповнююче дію. Вітамін B12 (зовнішній фактор кровотворення) синтезується мікроорганізмами, променистими грибками і деякими водоростями. Для його освіти необхідний кобальт. В організм людини вітамін B12 надходить з їжею - особливо його багато в печінці, м'ясі, яєчному жовтку.
Для всмоктування вітаміну B12 потрібно внутрішній фактор кровотворення, який носить найменування гастромукопротеин. Ця речовина є складним комплексним з'єднанням, що складається з пептидів, що утворюються при переході пепсиногена в пепсин, і мукоїдному речовин, секретується додатковими клітинами шлунка:
Активність гастромукопротеина визначається двома реактивними групами, одна з яких входить до складу білкової частини молекули, здійснюючи зв'язування з вітаміном B12, а інша - до складу вуглеводної частини, забезпечуючи процес всмоктування вітаміну. Реактивна група білкової частини гастромукопротеина забезпечує захист вітаміну B12 від дії протеолітичних ферментів і бактеріальної флори. Завдяки їй не відбувається зв'язування вітаміну B12 іншими білками.
При надходженні в шлунок вітамін B12, що міститься в їжі, під дією соляної кислоти з'єднується з так званим R-білком, утвореним слинні залози. Зв'язування же гастромукопротеина з вітаміном В12 відбувається лише в 12-палої кишки, де є лужне середовище. Надалі утворився комплекс адсорбується в клубової кишці за допомогою специфічного рецептора в присутності іонів Са 2+. Передбачається, що перенесення в ентероціт здійснюється за допомогою контрактильного білка, нагадує актоміозін. Цей білок переносить комплекс в клітини тонкого кишечника. При перенесенні через епітелій, комплекс розпадається на гастромукопротеин і вітамін B12, а останній, потрапляючи в кров, з'єднується з білками переносниками - транскобаламіном, синтезуються в печінці. Основна маса вітаміну В12 відкладається в печінці. Запаси його там настільки великі, що здатні забезпечити процеси нормального кровотворення на протязі від 1 року до декількох років. Однак поступово вони виснажуються, що може привести до розвитку анемії. У міру потреби вітамін B12 з печінки доставляється в кістковий мозок, де бере участь в еритропоезі.
Фолієва кислота, або вітамін B9, є водорозчинним вітаміном, що містяться в багатьох рослинних продуктах, а також у печінці, нирках, яйцях. Вона відкладається в печінці і під впливом вітаміну B12 і аскорбінової кислоти переходить в активну сполуку - фолиновую кислоту.
При дефіциті вітаміну В12 і фолієвої кислоти порушується синтез ДНК і РНК, а також гемоглобіну. Відомо, що вітамін В12 міститься в вигляді 2 форм: метилкобаламін і дезоксиаденозіл-В12. Останній бере участь в метаболізмі жирних кислот і бере участь в утворенні гема, а метилкобаламін - в метаболізмі фолієвої кислоти, яка необхідна для синтезу ДНК.
Важливу роль в регуляції еритропоезу грають інші вітаміни групи B, а також залози внутрішньої секреції. Так, вітамін В6 необхідний для утворення гема в еритробластах. Вітамін В2 необхідний для нормального перебігу окисно-відновних процесів. При його дефіциті розвивається анемія.
Всі гормони, що регулюють обмін білків (соматотропний і тиреотропний гормони гіпофіза, гормон щитовидної залози - тироксин і ін.) І кальцію (Параті-гормон, тиреокальцитонин), необхідні для нормального еритропоезу. Чоловічі статеві гормони (андрогени) злегка стимулюють еритропоез, тоді як жіночі (естрогени) - гальмують його, що визначає менше число еритроцитів у жінок в порівнянні з чоловіками.
Цитокіни. Особливо важливу роль в регуляції еритропоезу грають цитокіни, і в першу чергу - специфічний регулятор еритропоезу, який отримав найменування еритропоетину. Ще в 1906 році два французьких вчених Карно і Дефлендер показали, що сироватка з крові кроликів, які перенесли крововтрату, стимулюєеритропоез. Надалі було встановлено, що еритропоетин присутні в крові тварин і людей, що зазнають гіпоксію - недостатнє надходження до тканин кисню. Це спостерігається при анеміях, підйомі на висоту, м'язової роботі, при зниженні парціального тиску кисню в барокамері, при важких ураженнях серця і захворюваннях легенів. У невеликих концентраціях еритропоетин виявлені в крові здорових людей, що дозволяє вважати їх фізіологічними регуляторами еритропоезу. Разом з тим, при анеміях, супроводжуючих захворювання нирок, еритропоетин відсутні, або їх концентрація значно знижується. В даний час відомо, що ці речовини синтезуються і секретуються, в основному, перітубулярних клітинами нирки. Еритропоетин утворюються також макрофагами печінки, селезінки, кісткового мозку.
Еритропоетин є гликопротеидом з молекулярної масою 36000 Да. У той же час в Читинській медичної академії встановлено, що ерітропоетіческой активністю володіють поліпептиди, молекулярна маса яких не перевищує 10000 Так. Зокрема, подібні з'єднання виявлені в кістковому мозку і еритроцитах.
Еритропоетин надає дію безпосередньо на клітини попередники еритроїдного ряду (БОЕе і КОЕе). Його функції зводяться до наступного: 1) прискорює і підсилює перехід БОЕе в КОЕе, а останні в еритробласти; 2) збільшує число мітозів клітин еритроїдного ряду; 3) виключає один або кілька циклів мітотичних поділів; 4) прискорює дозрівання що не діляться клітин - нормобластов, ретикулоцитів; 5) збільшує вихід ретикулоцитів з кісткового мозку в загальний кровотік; 6) посилює синтез гемоглобіну.
Значення еритропоетину в процесі еритропоезу можна бачити на наступному прикладі. Еритроїдні попередники були додані до культури кістковомозкових фібробластів. Однак в цих умовах їх розвиток не відбувалося. Як тільки до культури був доданий еритропоетин, наступала швидка проліферація клітин попередників еритроцитів, які буквально втискувалися в проміжки між фібробластами.
Поряд з еритропоетинами в крові знаходяться також і інгібітори еритропоезу. Вони утворюються в нирках і печінці. Під впливом інгібіторів еритропоезу гальмується синтез гемоглобіну і подовжуються терміни переходу одних форм молодих еритроцитів в інші.
Інтенсивність еритропоезу у людини в значній мірі визначається співвідношенням еритропоетинів і інгібіторів еритропоезу.
Слід зауважити, що після утворення БОЕе на неї крім еритропоетину впливають IL-3 і GM-СSF, завдяки чому вона перетворюється в КОЕе, що переходила під впливом еритропоетину в еритробласт.
Важлива роль в еритропоезі належить ядерним факторам - GАТА-1 і NFE-2. Відсутність Гата-1 повністю запобігає утворенню еритроцитів, недолік НФЕ-2 порушує всмоктування заліза в кишечнику і синтез глобина.
Ми перерахували лише основні сполуки, що впливають на еритропоез, бо цей процес досі вивчений недостатньо і роль багатьох росткових факторів потребує уточнення.