Національною дослідницькою радою США ще в 1963 р були сформульовані певні вимоги, що пред'являються до ідеального колоїдному об'емозамещающіх розчину, що послужило стимулом до розробки в 1974 р нового класу колоїдів - похідних гідроксіетілірованого крохмалю (ГЕК) як альтернативи застосовуваним раніше декстранами і желатину.
ДЕК - це модифіковані природні полісахара. Їх структурна подібність з природним ендогенною речовиною гликогеном зумовило набагато меншу частоту розвитку алергічних реакцій, ніж при використанні інших синтетичних колоїдних розчинів.
Одним з показників стартового волемического ефекту колоїдів, в тому числі ДЕК, є так званий об'ємний коефіцієнт - відношення збільшення об'єму циркулюючої крові до обсягу введеного розчину.
Сила зв'язування води колоїдними препаратами прямо пропорційна концентрації речовини, тому 6% розчини ГЕК мають ІЗОВОЛЕМІЧНА ефектом, а 10% гіперволемічни, т. Е. При їх введенні збільшення ОЦК перевершує обсяг введеного розчину в 1,5 рази за рахунок додаткового часткового залучення рідини з інтерстиціального простору.
При деяких клінічних ситуаціях (ранній етап гострої крововтрати при масивних травмах або хірургічних втручаннях) такі гіперволемічна властивості 10% розчинів ГЕК життєво необхідні, однак відомості про негативний вплив гіперонкотичних препаратів на функції нирок обмежують їх рутинне застосування.
При декомпенсованому геморагічному шоці з критичної артеріальноюгіпотензією (АДсіст. <70 мм рт. ст.), когда на фоне высокой линейной скорости кровопотери ОЦК быстро снижается на 30–40% и более, еще эффективнее применение комбинированных инфузионных сред на основе коллоидных и гипертонических кристаллоидных растворов.
Зокрема, доступний сучасний препарат гіперхаес. до складу якого входить ГЕК 200 / 0,5 і 7,2% розчин натрію хлориду. Даний препарат, володіючи початковим волемічним ефектом 450%, дозволяє проводити Малооб'ємна реанімацію для екстреного відновлення ОЦК при масивних кровотечах в умовах з обмеженнями по часу, нестачею інфузійних розчинів і / або критичним станом пацієнта.
Також доведено доцільність його застосування як осмотичного діуретика при клінічно значущому набряку головного мозку різного генезу. Необхідно відзначити покращений профіль безпеки препарату гіперхаес в порівнянні з комбінованими гіпертонічними розчинами, колоїдним компонентом яких є декстран.
Зокрема, у нього відсутня негативний вплив на легеневий газообмін, а також скорочені терміни постін'єкційні некротичних і запальних змін кісткової тканини при внутрикостном введенні.
Тривалість об'ємного дії ДЕК
Клінічно значущим параметром волемического ефекту ДЕК є також тривалість об'ємної дії. Вона залежить від молекулярної маси (ММ) - середнього розміру молекули in vitro, а також ступеня і характеру заміщення.
Так як розчини ГЕК є полідісперстнимі, час перебування їх в кровотоці залежить від кількості молекул різного розміру. Більш дрібні молекули (45-60 кДа) відразу проникають через нирковий бар'єр і швидко елімінуються з організму, а більші затримуються, піддаючись ферментному розщепленню під дією α-амілази.
Розщеплення ДЕК α-амілазою ускладнюється наявністю гідроксіетілових груп, тому високий ступінь заміщення, т. Е. Збільшення кількості гідроксіетілових груп, призводить до збільшення часу циркуляції препарату в плазмі крові.
Спочатку передбачалося, що висока молекулярна маса, т. Е. Вихідний великий розмір молекули ДЕК, і високий ступінь заміщення визначають поліпшені об'емозамещающіх характеристики препарату.
ДЕК першого покоління
Це призвело до синтезу ДЕК першого покоління з молекулярної масою 450 кДа і ступенем заміщення 0,7. Відповідно, 6% розчин ГЕК 450 / 0,7 має тривалий волемічний ефект, який можна порівняти з 6% декстраном-60 (більше 6 год).
Однак високі молекулярна маса і ступінь заміщення мають і негативні наслідки, сприяючи пригнічення системи гемостазу, тривалої кумуляції в плазмі і накопичення в тканинах, негативному впливу на функцію нирок.
Всі ці фактори зумовили незадовільний профіль безпеки ДЕК 450 / 0,7, визначивши його максимальну добову дозу 20 мл / кг, що можна порівняти з декстранами.
Подальші розробки в області синтезу нових препаратів ДЕК були спрямовані на пошук оптимальної комбінації молекулярної маси і ступеня заміщення для поліпшення профілю безпеки препаратів.
ДЕК другого покоління
ДЕК другого покоління (молекулярна маса 200 кДа) продемонстрували значно менші, ніж крупномолекулярні ДЕК, кумулятивні властивості і негативні впливи на гемостаз і функції нирок при збереженні задовільної волемического ефекту.
При цьому пентакрахмали (ГЕК 200 / 0,5) в плані безпеки виявилися краще гексакрахмалов (ГЕК 200 / 0,6), що дозволило збільшити їх максимальну добову дозу до 33 мл / кг.
ДЕК третього покоління
В даний час в клінічній практиці широко застосовуються ДЕК вже третього покоління. Зниження молекулярної маси і ступеня заміщення, відповідно, до 130 кДа і 0,4-0,42 дозволило мінімізувати негативні впливи на функцію нирок і гемостаз.
Також значимо зменшено накопичення ГЕК 130 в плазмі крові і тканинах у порівнянні з ДЕК попередніх поколінь. Максимальна добова доза ДЕК третього покоління складає 50 мл / кг.
Незважаючи на знижені молекулярну масу і ступінь заміщення у ДЕК третього покоління, що визначають їх безпеку, по Волемічний дії і гемодинамічної ефективності вони ідентичні ГЕК 200.
Це можна пояснити сучасними технологіями виробництва препаратів, що забезпечують мінімальні відхилення молекулярно-масового розподілу в розчині (130 ± 20 кДа у ГЕК 130 / 0,4). За рахунок зменшення низкомолекулярного пулу знижується швидко виділяється через нирки частка препарату, збільшуючи час існування його в судинному руслі.
Крім того, у ДЕК третього покоління для подолання низьких молекулярної маси і ступеня заміщення, що послаблюють Волемічний дію, був змінений характер заміщення гідроксіетілових груп в положенні С2: С6 на більш високий (з 5: 1 у ГЕК 200 / 0,5 до 6: 1 у ГЕК 130 / 0,42 і 9: 1 у ГЕК 130 / 0,4).
Відомо, що в молекулі ДЕК гідроксіетіловие групи знаходяться в положеннях С2 і С6. При цьому α-амілаза плазми крові легше отщепляет гідроксіетіловие групи, що знаходяться в положенні С6, а в положенні С2, навпаки, зв'язок більш стійка. Відповідно, більша кількість гідроксіетілових груп в положенні С2 забезпечують більш стабільний (тривалий) волемічний ефект при схожих молекулярної масі і СЗ.
Таким чином, збільшення характеру заміщення у ДЕК третього покоління дозволило їм зберегти волемічний характеристики, порівнянні з 6% ГЕК 200 / 0,5, незважаючи на істотну різницю в молекулярній масі (-35%) і ступеня заміщення (-20%).
Так, на відміну від препаратів, основу яких становить кукурудза, крохмалі, вироблені з картопляного крохмалю, містять значимо більшу кількість фосфатів, що може негативно впливати на систему гемостазу і метаболізм в печінці. Зокрема, посилюється лізис згустку, можлива поява билирубинемии.
Також останні дослідження показали, що на тлі застосування ГЕК на основі картоплі в порівнянні з ДЕК на основі кукурудзи частіше розвивається гостра ниркова недостатність.
Таким чином, поява ДЕК третього покоління найбільш повно відповідає сучасним уявленням про безпечне і ефективне колоїдному препараті. Вимоги, що пред'являються до ідеального колоїдному об'емзамещающему розчину Національним дослідницькою радою США (1963), представлені нижче.
Властивості ідеального колоїдного об'емзамещающего розчину
- Надійний волемічний ефект.
- Відсутність накопичення в тканинах.
- Відсутність акумуляції в плазмі.
- Відсутність впливу на систему гемостазу і імунну систему.
- Відсутність токсичності, тератогенності, мутагенності.
- Відсутність алергічних реакцій.
- Хороша сумісність з іншими препаратами.
- Повне виведення нирками.
- Відмінний профіль безпеки.
В. Ю. Піковський, В. І. Барклая