§ дефіцит системи комплементу;
Багато з первинних імунодефіцитів є пов'язаними з Х-хромосомою, тобто успадковуються переважно хлопчиками від матерів.
Приклади первинних імунодефіцитів:
Дефекти фагоцитів. (В основному нейтрофілів):
1.Дефект хемотаксиса нейтрофілів (синдром «ледачих лейкоцитів"),
2.Неспособность нейтрофілів до киллинга (вбивства), що може бути пов'язано з дефектом генерації в клітинах активних форм О2 (хронічна гранулематозная хвороба), а також з дефіцитом внутрішньоклітинних ферментів (мієлопероксидази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази).
Дефекти комплементу. Можливий генетично обумовлений дефект будь-якого з компонентів комплементу - зниження його рівня або повна відсутність. Наприклад, недостатність С1-С4-компонентів комплементу супроводжується порушенням елімінації з організму ІК АГ + АТ і розвитком «хвороб імунних комплексів» (ВКВ, гломерулонефрит та ін.).
Дефекти з переважним ураженням В-клітин. виявляються ¯ або відсутністю антитіл (всіх або окремих класів):
1.Болезнь Брутона, Х-зчеплення агаммаглобулінемії (відсутність g-глобулінів і відсутність в крові В-ЛФ).
2.Неспособность В-клітин дозрівати в плазматичні клітини;
3.Неспособность В-клітин продукувати антитіла (все або певних класів).
Дефекти з переважним ураженням Т-клітин. (Кількісна і функціональна неповноцінність Т-клітин). механізми:
1.Аплазія або дисплазія тимуса (синдром Ді-Джорджі, синдром Незелофа);
2.Дефіціт пурин-нуклеозид-фосфорілази (ПНФ). ПНФ - фермент пуринового обміну в Т-лімфоцитах. При його недоліку нуклеозиди накопичуються в Т-клітинах і ушкоджують їх.
3.Дефекти секреції цитокінів або цитокінових рецепторів (ЦИТОКІНОВИЙ дефіцити). Зустрічаються рідко. Відомі випадки дефіциту ІЛ-2.
Комплексні імунодефіцити (пошкоджені клітини декількох типів). механізми:
1.Повне відсутність стовбурових клітин (ретикулярний дисгенез).
2.Блок дозрівання стовбурової кровотворної клітини (важкий комбінований імунодефіцит).
3.Іммунний конфлікт між матір'ю і плодом. Руйнування материнськими ізоантітеламі класу IgG лімфоїдної тканини плоду (атаксія-телеангіектазії).
Вторинні імунодефіцити (стор.159)
Причини розвитку вторинних імунодефіцитів:
1.Возраст. У немовлят і людей похилого віку ослаблений гуморальний і клітинний імунну відповідь.
2.Нарушение харчування - недолік білків, вітамінів і мінералів.
3.ІР - порушує дозрівання клітин-попередниць иммуноцитов.
4.Лекарственние препарати-можна створити будь-який імунодефіцит.
5.Інфекціі. Іммуносупрессія- захисний механізм ряду инфекцион- них збудників, що дозволяє їм виживати і розмножуватися в агрессив-ної середовищі організму. Найбільш важкі вторинні імунодефіцити викликають ВІЛ, віруси герпесу.
7.Опухолі (хвороба Ходжкіна, мієлома, лейкоз). Однак спірним залишається питання - імунодефіцит - це причина або наслідок розвитку пухлини?
8.Внутріутробная гіпоксія 1 і 2 триместрів вагітності (можливий механізм - переважна еритроїдна диф-ка
СКК на шкоду лімфоїдним клітинам; еритробласти м. пригнічувати проліферацію В-ЛФ), відомо, що стимуляція еритроїдного паростка у дорослих також призводить до імунодепресії.
Перспективи лікування імунодефіцитів пов'язані з заміщенням відсутніх компонентів, призначенням імуномодуляторів, або генною терапією.
Аутоімунні захворювання - це хвороби, обумовлені формуванням гуморального або клітинного імунної відповіді на антигени власних тканин (див. Стор. 160 уч.).
Основні механізми розвитку аутореактівние:
1 .Унічтоженіе «своєї» клітини, яка несе чужорідні антигени. Причини: віруси, ліки (пеніциліни, сульфаніламідні препарати та ін.).
2 .Нарушеніе клональной делеции і активація збережених аутореактівних В- і Т-клітин при інфікуванні мікроорганізмами, які мають спільні з господарем (перехресні) антигени Наприклад - ревматизм - інфекційно-алергічне ураження серця і суглобів як результат стрептококової інфекції).
3 .Поліклональная активація В-ЛФ, наприклад, вірусами. Цей механізм лежить в основі розвитку аутоімунних розладів при Епштейн-Барр-вірусної інфекції (інфекційному мононуклеозі).
4 .Поступленіе в кровотік антигенів привілейованих тканин, в нормі ізольованих від впливу імунної системи - антигенів тканин мозку, кришталика, щитовидної залози, чоловічих і жіночих статевих залоз. Це може відбуватися при травмі бар'єрних тканин.
5 .Наявність молекулярної аномалії і пов'язана з цим вироблення аутоантитіл. Даний механізм має місце при ревматоїдному артриті, коли виробляються аутоантитіла до дефектного IgG (виявлений дефект гликозилирования Fc фрагментів антитіл цього класу Þ аномальні молекули утворюють м / д собою конгломерати з сильними імуногенні властивості).
6 Представлення антигену клітинами, неспеціалізованими для цієї функції. Прикладом є тиреоїдит як результат аномальної експресії HLA- 2 на клітинах щитовидної залози.
7. Порушення регуляції імунітету при функціональної слабкості Т-супресорів. Останній механізм грає важливу роль в розвитку ВКВ.
За походженням, по локалізації, по спрямованості і механізму формування.
1. За походженням:
Імунітет може виникати природним шляхом як результат перенесеної інфекції (це природний імунітет) або штучним шляхом - # після введення вакцин, імунізації (це штучний імунітет). Може бути активним і пасивним. Активний імунітет формується в результаті активації імунної системи під впливом антигену, пасивний - забезпечується введенням ззовні вже готових іммунореагентов. Прикладом природного активного імунітету є імунітет після перенесеної інфекції, природного пасивного імунітету - плацентарний імунітет, обумовлений переходом захисних антитіл від матері до плоду. Прикладом штучного активного імунітету може служити вакцинація, штучного пасивного імунітету - сироватковий імунітет, який визначається введенням в організм сироваток з готовими антитілами до конкретного збудника.
2. В залежності від локалізації:
Загальний - охоплює весь організм, місцевий - коли охоплений конкретний орган.
3. За спрямованістю:
Протиінфекційний - спрямований проти мікроорганізмів і продуктів їх життєдіяльності. Підрозділяється на:
Антитоксичний - спрямований на нейтралізацію мікробних отрут. Виявляється при токсичних інфекціях (правець, ботулізм). В основі лежить гуморальну імунну відповідь - вироблення антитоксичних антитіл.
Антибактеріальний - спрямований на знищення мікробних тіл. При позаклітинної локалізації запускається гуморальну імунну відповідь.
При внутреклеточной локалізації мікроба активуються цитотоксичні Т-лімфоцити, які розпізнають інфіковану клітину і вбивають її.
Противірусний - також залежить від локалізації вірусу. Основними факторами противірусного імунітету є специфічні антитіла, Т-кілери і інтерферон.
Антигрибковий - спрямований проти грибів, за механізмом близький до антибактеріальній.
Протипаразитарний - спрямований проти найпростіших і гельмінтів. Пов'язаний з виробленням специфічних антитіл.
Протипухлинний - спрямований проти пухлинних, мутантних клітин організму. Його основа - клітинний імунітет.
Трансплантаційний - спрямований на пересаджені органи і тканини. Може розвиватися в двох напрямах: «господар проти трансплантата» і «трансплантат проти господаря» .У основі раннього відторгнення трансплантата лежить клітинно-опосередкований механізм імунітету, гіперімунні - гуморальна реакція. Пізніше відторгнення характерно для осіб з імунодефіцитами.
4. По механізму формування. гуморальний (або В-клітинний), клітинний (або Т-клітинний), імунологічна пам'ять, імунологічна толерантність.
Імунологічна толерантність - це явище, що характеризується відсутністю реакції організму на певні АГ. У 1938р. Трауб індукував специфічну толерантність, ввівши ембріонам мишей вірус лімфоцитарного хоріоменінгіту, що викликає довічну інфекцію. Ставши дорослими, ці миші НЕ продукували нейтралізують АТ при повторному введенні вірусу.
У 1945 р Оуен повідомив про природному феномені - У двуяйцевих телят-двійнят він виявив комбінації груп крові, тобто у кожного з телят-близнюків була крім власної групи крові група крові іншого теляти. У період внутрішньоутробного розвитку ембріони мали загальний плацентарний кровотік Þ обмінювалися між собою гемопоетичними стовбуровими клітинами. У них виникла довічна толерантність до еритроцитів партнера (не було антителообразования).
У 1953 р П. Медавар. вивчаючи питання трансплантаційної імунології, встановив відсутність у мишей-реципієнтів реакції на трансплантат в тому випадку, якщо їм в ембріональному періоді їм вводилися селезінкові клітини мишей-доноров.Подобная толерантність пояснювалася клонально-селекційної теоріейБеннета (1957р) згідно з якою при контакті з АГ після народження специфічні до них клони ЛФ активуються, при контакті до народження специфічні до даних АГ клони ЛФ видаляються (вони стають забороненими).
Однак насправді, ключовим фактором є не вік організму, а ступінь зрілості лімфоцита в момент зустрічі з антигеном. Ледербергом модифікував в 1959р. теорію Беннета і заявив, що клональной делеции піддаються незрілі ЛФ, що контактують з АГ і, навпаки, зрілі активуються.
Антигени, що викликають імунологічну толерантність називають толерогенниє. І / т може бути вродженою (відсутність імунної реакції на власні аг організму), і придбаної (при дії імунодепресантів або при надходженні антигенів в організм в ембріональному періоді або в перші дні після народження.
В основі формірованіятолерантності лежат5 механізмів:
1. клональний делеция. Суть цього явища - елімінація з організму в процесі ембріонального розвитку аутореактівних (заборонених) клонів лімфоцитів. Лімфоцити, що розпізнають «свої» антигени, знищуються на ранньому етапі розвитку в центральних органах імунної системи: Т-ЛФ - в тимусі (шляхом негативної селекції), В-ЛФ - в кістковому мозку. Клональная делеция вважається основною причиною толерантності імунної системи до власних ( «своїм») структурам організму.
2. Супресорна. Вважається, що толерантність - це активний стан, підтримуване Т-супрессорами - клітинами, що гальмують розвиток імунних реакцій. Т-супресори здатні впізнавати і пригнічувати аутореактівние лімфоцити.
3. Блокада антигензв'язуючих рецепторів на В- і Т-клітинах. Т-клітинні рецептори блокуються розчиненими антигенами. По-клітинні рецептори можуть бути зайняті антигеном в нестімулірующей формі. Відомо також, що В-ЛФ в період ембріонального розвитку можуть скидати поверхневі Jg і не заміщати їх у подальшому.
4. Порушення презентації аг за рахунок блокади аг-які представляють клітин.
Для стимуляції Т-лімфоцити антиген-представляє клітини повинні мати на своїй поверхні крім молекул HLA 2-го класу костімулірующіе молекули (наприклад, В7) або секретировать цитокіни (н-р, ІЛ-1). В іншому випадку Т-ЛФ може отримати негативний сигнал і стати неотвечаюшім.
5. антіідіотіпіческіх антитіла - це антитіла до варіабельності доменів імуноглобулінів (до їх антигензв'язуючих ділянок).
Порушення будь-якого з перерахованих механізмів толерантності може привести до розвитку аутоімунних розладів.
Явище толерантності тісно пов'язане з іншим поняттям - «Гомологічна хвороба» або «хвороба малорослості». Її можна викликати у новонароджених мишей при внутрішньовенному введенні їм селезінкових клітин дорослих мишей. Через тиждень після цього у тварин спостерігаються затримка росту, випадання волосся, лущення шкіри, пронос. Виявляються зміни з боку лімфоїдної системи, вогнища некрозу в печінці. Причина захворювання - імунний конфлікт між введеними клітинами і тканинами реципієнта. Вираз цього конфлікту - руйнування клітин, тканин і органів організму, що росте введеними іімунокомпетентнимі клітинами селезінки дорослої тварини.
Тварини, які отримали гомологичную тканину і стали толерантними до неї, перетворюються в імунологічних химер. Прояв хімерізма (або мозаїчності) вперше описав R. Owen в 1945 р У двуяйцевих телят-двійнят він виявив комбінації груп крові, тобто у кожного з телят-близнюків була крім власної групи крові група крові іншого теляти. Дослідник припустив, що в період внутрішньоутробного розвитку ембріони обмінювалися між собою кров'яними клітинами через плаценту. Тобто хімерізм - один із проявів іммунотолерантності.