Визначення та загальні відомості [ред]
Ізольована агаммаглобулинемия є несіндромальную форму агаммаглобулінемії, первинного імунодефіциту, характеризується дефіцитом гамма-глобулінів і пов'язаної з цим схильністю до частих і рецидивуючим інфекцій з дитинства.
Частота (1-5): 1 000 000 новонароджених (порівнянна серед усіх рас і етнічних груп).
Розрізняють Х-зчеплений варіант з дефектом Btk (приблизно 85%, агаммаглобулинемия Брутона) і аутосомно-рецесивні форми захворювання (15%). До спадкової гипогаммаглобулинемии слід зарахувати також вельми рідкісний варіант агаммаглобулінемії з дефіцитом гормону росту.
Етіологія і патогенез [ред]
В основі Х-зчепленої форми хвороби лежить пошкодження гена Х-хромосоми, картірован на Xq21.3-22. Продукт цього гена - фермент Btk, що відноситься до сімейства Src-тирозинкіназ, його також називають брутоновской тирозинкіназ. Дефіцит цього ферменту обумовлює затримку диференціювання В-клітин. В кістковому мозку є пре-В-клітини, в периферичної крові В-лімфоцити відсутні. Антитіла до вакцинним антигенів (правцевого, дифтерійного) відсутні. У значної частини хворих з синдромами тотальної недостатності антитіл характерна інверсія імунорегуляторного індексу CD4 + / CD8 + за рахунок різкого підвищення рівня CD8 + Т-лімфоцитів. Причина інфекцій у цих хворих - інкапсульовані патогенні мікроорганізми (стрептокок, стафілокок, синьогнійна паличка). Аутосомно-рецесивні форми хвороби пов'язані з мутаціями гена μ-ланцюгів на хромосомі 14q32.3, мутаціями в гені Я5 / 14.1 на хромосомі 22q11.2, в гені сигнальної молекули Iga на хромосомі 17q23 і в гені Адапторная білка BLNK хромосоми 10q23.22.
Клінічні прояви [ред]
Провідним, як правило, є хронічний або рецидивний запальний бронхолегеневий процес, який характеризується схильністю до безперервного перебігу.
Не менш часті прояви - хронічні або рецидивні бактеріальні інфекції ЛОР-органів, і перш за все гнійний гайморит, етмоїдит, риніт. При цьому поширеність гнійного ураження слизових оболонок носа і придаткових пазух в основному залежить від віку: до 3-5 років у переважної більшості пацієнтів формується хронічний гайморит, який супроводжує їх усе подальше життя. Навпаки, частота рецидивів гнійного отиту найбільш висока в ранньому віці.
Майже у 1/3 дітей спостерігають завзятий діарейнимсиндром, в основі якого, як правило, лежить хронічний ентерит (гастроентерит, ентероколіт).
Збудники, найбільш часто викликають інфекційні ураження при спадковій гипогаммаглобулинемии, - піогенні бактерії (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus), а септицемія найбільш часто обумовлена Pseudomonas. Через відсутність антитіл запальна реакція різко знижена, клінічні симптоми стерті і не відображають важкості інфекційного захворювання. Артрити, нерідко виявляються у хворих зі спадковою гипогаммаглобулинемией, найчастіше викликаються микоплазменной інфекцією. Стійкість до вірусних інфекцій (кору. Епідемічного паротиту і т.д.) в цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких хронічних ентеровірусних менінгоенцефалітів, полирадикулоневритов і дерматоміозітоподобного синдрому, а також поствакцинального паралітичного поліомієліту. Інфекційні захворювання, викликані такими внутрішньоклітинними збудниками, як Mycobacteria і Toxoplasma gondii, протікають зазвичай. Епізодична зміна періодів поліпшення і погіршення стільця, як правило, не пов'язана з характером харчування. Надзвичайно поширені гнійні інфекції шкіри і м'яких тканин. Характерні повторні епізоди фурункульозу. абсцесів. флегмон. поверхнева стрептостафилодермия. Також досить часті: рецидивний або повторний гнійний кон'юнктивіт (кератит, блефарит), повторні епізоди стоматиту або гінгівіту, рецидивні інфекції вірусу Herpes simplex (подібні поразки в першу чергу характерні для дітей з супутньою нейтропенією).
У переважної більшості хворих з агаммаглобулинемией спостерігається гіпоплазія піднебінних мигдалин і периферичних лімфатичних вузлів. Характерні: відставання у фізичному розвитку, артрит, карієс. агранулоцитоз. На відміну від загальної вариабельной імунної недостатності аутоиммунная патологія нетипова для спадкової гипогаммаглобулинемии, також рідко зустрічаються алергічні реакції; вони носять неопосредованний характер. Схильність до злоякісних пухлин у хворих з Х-зчепленої агаммаглобулинемией простежується, хоча і набагато менш яскраво, ніж при синдромі Віскотта-Олдріча і атаксії-телеангіектазії, з 500 хворих з ПІДС, розвинули злоякісні захворювання, 4,2% склали пацієнти з Х-зчепленої агаммаглобулинемией.
Спадкова гіпогамаглобулінемія: Діагностика [ред]
Заснована на клінічній картині рецидивуючих позаклітинних гнійно-запальних захворювань у дітей раннього віку переважно з 2-го півріччя 1-го року життя, найчастіше у хлопчиків.
Лабораторна діагностика заснована на виявленні (мінімум дворазове) сироватковоїконцентрації IgG <200 мг/дл, IgA, IgM <20 мг/дл и глубокого дефицита циркулирующих в периферической крови В-клеток (<1% по данным иммунофлюоресцен-ции с моноклональными антителами к CD19-22).
Диференціальний діагноз [ред]
• Стани, індуковані лікарськими засобами.
- Аутосомно форма ТКИН (важка комбінована імунна недостатність).
- Злоякісні ураження По-клітин.
- Імунодефіцит, пов'язаний з гіперкатаболізмом імуноглобулінів.
- Імунодефіцит, пов'язаний з надмірною втратою імуноглобулінів (нефроз. Важкі опіки, важка діарея, лімфангіектазія).
Спадкова гіпогамаглобулінемія: Лікування [ред]
Довічна замісна терапія антітелосодержащімі препаратами. Адекватний препарат - ВВІГ. При його відсутності в лікуванні може бути використана нативная плазма від добре перевірених (краще постійних) донорів.
Замісну терапію у дитини з вперше виявленим діагнозом спадкової гипогаммаглобулинемии (або не отримував раніше адекватної замісної імунотерапії), а також після всіх серйозних інфекційних епізодів потрібно проводити в режимі насичення. Лише після досягнення у дитини рівнів IgG не нижче 400 мг / дл в момент, що передує черговому введенню імуноглобуліну, і при придушенні активності інфекційного процесу можна переходити на режим підтримуючої профілактичної імунотерапії.
Схема замісної імунотерапії в режимі насичення
ВВІГ (Внутрішньовенні імуноглобуліни) - 2 рази на тиждень по 0,1-0,2 г / кг маси тіла в місячної дозі до 1,2 г / кг маси тіла.
Схема підтримуючої замісної імунотерапії
ВВІГ - 1 раз на місяць в дозі від 0,1-0,2 до 0,4 г / кг маси тіла і більше (визначають збереженням претрансфузіонних рівнів не нижче 400 мг / дл). Зазвичай переливання внутрішньовенного імуноглобуліну займає 2-4 ч. Первісна швидкість переливання - 0,5 мг / кг в хвилину (0,01 мл / кг в хвилину 5% препарату), при відсутності побічних ефектів через 20-30-хвилинні інтервали швидкість переливання подвоюють , але не вище 2-3 мг / кг в хвилину (0,04-0,06 мл / кг в хвилину). Побічні реакції пов'язані найчастіше з підвищеною частотою переливання, поточним інфекційним епізодом, великим інтервалом після попереднього переливання. Особливо часті побічні реакції на перші переливання у хворих, які не отримували раніше замісну терапію.
Типові реакції на переливання: головний біль, нудота і блювота, почервоніння обличчя, озноб, болі в животі, м'язах і суглобах. Більш важкі реакції надзвичайно рідкісні. Незначні реакції часто пропадають при уповільненні швидкості переливання імуноглобуліну. Для їх попередження можна приймати парацетамол. НПЗЗ та блокатори Н1-рецепторів гістаміну всередину перед переливанням. Для контролю серйозних реакцій використовують адреналін. парентеральні блокатори Н1-рецепторів гістаміну та глюкокортикоїди. ВВІГ протипоказаний пацієнтам, раніше перенесли анафілактичну реакцію на нього або препарати крові. З особливою обережністю призначають ВВІГ при дефіциті підкласів IgG і супутньому дефіциті IgA, виявленні антитіл до IgA.
При порушеннях регулярності підтримуючої замісної імунотерапії (пропусках понад 1 міс) або після всіх серйозних інфекційних епізодів необхідно повернення до режиму насичення. Послідовна адекватна замісна терапія імуноглобуліном дозволяє більшості хворих зі спадковою гипогаммаглобулинемией (НГГГ) вести практично звичайний спосіб життя і залишатися поза інфекційних ускладнень; у частини хворих цього не відбувається, особливо якщо до початку регулярної замісної терапії встигли сформуватися хронічні інфекційні ураження легень, ЛОР-органів і травного тракту.
Практично всі епізоди бактеріальних інфекційних ускладнень при НГГГ вимагають антибактеріальної терапії, як правило, парентеральной. Обов'язкова умова успіху антимікробної терапії при НГГГ - її одночасне застосування з замісною терапією, проте і в цьому випадку терміни антибактеріального лікування багаторазово перевершують тривалість стандартної антибіотикотерапії відповідних запальних уражень органів у імунокомпетентних пацієнтів. Супутню антимикотической і антигистаминную терапію призначають тільки за клінічними показаннями.
Залежно від гостроти і множинності бактеріальних ускладнень найбільш застосовна наступна антибактеріальна терапія:
• котрімоксазол (вікові дозування).
У частини хворих зі спадковою гипогаммаглобулинемией застосовують тривалу постійну або интермиттирующую (наприклад, за 10 діб до чергового планового введення імуноглобуліну) антибактеріальну терапію.
Хворим з НГГГ, що страждають хронічними бронхолегеневими інфекціями, потрібні щоденні вібраційний масаж і постуральний дренаж, при загостреннях потрібні санаційні бронхоскопії (зазвичай 3-5 на госпіталізацію). При гнійних полісінусіта необхідно промивання придаткових пазух носа антисептичними розчинами під негативним тиском.
ТКМ при спадкової гипогаммаглобулинемии не відображено; генна терапія знаходиться на стадії експериментальних розробок.
Профілактика [ред]
Розроблено способи виявлення «мовчазних» дефектних Btk-генів у жінок-носії за допомогою методу невипадковою інактивації Х-хромосом, що враховується при медико-генетичному консультуванні. Для пренатальної діагностики захворювання у плодів чоловічої статі визначають наявність В-лімфоцитів, а також мутацію в Btk-гені за допомогою проточної цитометрії і вестерн-блот з Btk-специфічної антисироватки.
Інше [ред]
Хворі, яким рано (до формування необоротних хронічних інфекційних уражень) встановлено діагноз і проводиться послідовна безперервна замісна терапія антітелосодержащімі препаратами (головним чином, внутрішньовенним імуноглобуліном і імуноглобуліном для підшкірного введення), мають сприятливий прогноз і живуть десятиліттями, ведучи нормальний спосіб життя. На жаль, у більшості хворих діагноз встановлюють пізно, а замісну терапію проводять неадекватно (недостатніми дозами і нерегулярно), що різко погіршує прогноз.