А.А. Хлобистов, проф. Е.А. Єгоров, Т.В. Ставицька
Російський державний медичний університет
Brinzolamide - new carboanhidrase inhibitor
Brinzolamide is the newest inhibitor of human carboanhidrase for topical use. The substance is easy delivered to target tissue, highly selective and has strong inhibiting activity to isoenzyme CA II.
After one-time instillation the maximal effect was registered in 4 hours. The IOP lowered by 18.5% from the base level. In long-term therapy with brinzolamide the IOP level decreased in average by 26.6% in case of two times daily instillation and by 28.8% if the drug was administered three times daily.
The using of brinzolamide is effective as an additional therapy, the combination with timolol gives significant additive effect. Brinzolamide is more well-tolerated than dorzolamide owing to optimal suspension composition and physiological pH.
Brinzolamide does not render systemic effect on human organism.
П ервічная відкритокутова глаукома (ПВКГ) - одна з найбільш частих причин необоротної сліпоти. Слід зазначити, що частота сліпоти від глаукоми в світі за останні 30 років практично не змінилася і становить 14-15% від загального числа всіх сліпих [1]. У нашій країні за даними Е.С Лібман, відзначається різке збільшення ролі глаукоми серед причин первинної інваділізаціі, частка якої в нозологічної структурі зросла за останні десятиліття з 12 до 20%, а поширеність з 0,1 до 0,8 на 10 тисяч дорослого населення [4].
А.П. Нестеров в книзі «Глаукома» зазначає, що патогенез глаукоми незалежно від її різновиду включає два механізму, розділених в просторі і частково в часі. Один з них діє в передньому відділі очі і приводить в кінцевому підсумку до підвищення внутрішньоочного тиску (ВГД). Інший механізм, що локалізується в задньому відділі очного яблука, служить причиною атрофії зорового нерва. Глаукоматозний процес починається в передньому відділі очі, зміни в зоровому нерві є наслідком дії на нього підвищеного ВГД.
Провідним патогенетичним чинником, що викликає пошкодження зорового нерва і погіршення зорових функцій, є підвищення офтальмотонуса. Підвищений ВГД викликає механічну деформацію гратчастої платівки склери, обмеження в її канальцях пучків нервових волокон і порушення мікроциркуляції крові в цій зоні. У зв'язку з цим основні методи лікування ПВКГ (медикаментозне, лазерне і хірургічне впливу) спрямовані на зниження ВГД до рівня, який запобігає подальшу атрофію волокон зорового нерва [1,2].
Медикаментозна гіпотензивна терапія має найбільше значення в лікуванні глаукоми. Гамма використовуваних засобів включає різноманітні препарати з різним механізмом гіпотензивної дії. У той же час, за даними літератури, у 27-33% хворих, які страждають на глаукому і офтальмогіпертензіей і які застосовували монотерапію гіпотензивними засобами, була виявлена необхідність призначення додаткових гіпотензивних препаратів для нормалізації ВГД [2].
Багатьом хворим на глаукому в якості додаткової терапії часто призначають пероральні інгібітори карбоангідрази (ІКА), які відіграють важливу роль в секреції водянистої вологи. Лікарський ефект ІКА пов'язаний із виборчою здатністю пригнічувати активність карбоангідрази - ферменту, який бере участь в процесі гідратації і дегідратації вугільної кислоти.
В організмі людини цей фермент, який представлений двома ізоферментами КАI і КАII, зустрічається в еритроцитах, клітинах підшлункової залози, слизової оболонки шлунка, привушної слинної залози, нирок, війкового тіла ока.
Карбоангидраза каталізує перетворення карбоксіда в вугільну кислоту (СО2 + H2 O = H2 CO3). Вугільна кислота згодом дисоціюють (H + + HCO3 -). Ця реакція - ключ до секреторних фізіологічним процесам у багатьох тканинах, в тому числі і в оці.
В результаті пригнічення активності карбоангідрази в нирках відбувається зменшення утворення вугільної кислоти і зниження реабсорбції бікарбонату і Na + епітелієм канальців, в зв'язку з чим значно збільшується виділення води. При цьому спостерігається підвищення pH сечі і втрата іонів калію.
У процесі утворення водянистої вологи очі іони бікарбонату активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми безпігментні клітин, щоб компенсувати градієнт позитивних іонів, обумовлений активним транспортом іонів Na +. Інгібітори КА блокують освіту вугільної кислоти, таким чином знижуючи продукцію HCO3 -. За відсутності достатньої кількості іонів HCO3 - збільшується позитивний іонний градієнт, що викликає зниження секреції водянистої вологи. Ймовірно, це той механізм, за рахунок якого ІКА знижують ВГД.
Перший препарат з групи інгібіторів КА - ацетазоламід - був розроблений півстоліття тому. У 1954 році його почали використовувати в якості діуретичного засобу. У тому ж році була встановлена здатність ацетазоламіду знижувати ВГД у хворих глаукомою.
Однак застосування пероральних ІКА, таких як ацетазоламід і метазоламід, супроводжується побічними явищами. Побічні ефекти включають симптоми нездужання, парестезії, шлунково-кишкові розлади (нудота, блювота і інші симптоми), втрату ваги, депресію, анорексію і втрату лібідо. Також є відомості про появу лихоманки, висипу (включаючи поліморфну еритему і синдром Стівенса-Джонсона), крісталлоурія, порушень кровотворення, включаючи тромбоцитопенію, гемолітична анемія, лейкопенія та агранулоцитоз [3, 6, 11].
Виникнення побічних ефектів системного характеру обмежує застосування пероральних інгібіторів карбоангідрази для тривалого лікування глаукоми. В основному вони використовуються для лікування гострого нападу глаукоми, купірування реактивного підвищення ВГД після лазерних втручань або протягом короткого часу для підготовки хворого перед антиглаукоматозної операцією.
Розробка місцевих інгібіторів КА є значним досягненням в медикаментозному лікуванні глаукоми.
В даний час для хворих доступні два інгібітору людської карбоангідрази місцевої застосування. Дані препарати мають гарну біодоступністю, високу селективність і потужної інгібіторної активністю по відношенню до ізоферменту КА II. Володіючи вираженим гіпотензивним ефектом, вони позбавлені побічних системних проявів. До них відносяться 2% розчин дорзоламіда гідрохлориду (Трусопт) - перший інгібітор карбоангідрази, призначений для місцевого лікування глаукоми, а також новий препарат - 1% офтальмологічна суспензія брінзоламіда (Азопт) [3,11].
Місцеві інгібітори КА, специфічно пригнічуючи КА II цилиарного тіла, не роблять інших значущих фармакологічних ефектів. Це пояснюється тим, що терапевтична доза і низька системна абсорбційна спроможність цих препаратів не дозволяють досягти рівня для системного гноблення КА. Низький період їх напіввиведення з циліарного тіла забезпечує пролонгований гіпотензивний ефект.
Щоб оцінити ризик системної дії при тривалому введенні ІКА, було проведено дослідження, в якому дорзоламід призначали всередину здоровим добровольцям в дозі 4 мг / сут, що відповідає кількості активного препарату, що проникає в кров при локальному застосуванні 2% Трусопта 3 рази в день. Концентрації дорзоламіда і його метаболітів в плазмі крові були нижче мінімального рівня, доступного для визначення. Загальна карбоангідразная активність в еритроцитах була пригнічена на 81-88%, однак цей ефект був нижче рівня інгібування (96%), який необхідний для реалізації дії препарату на функцію нирок і дихання. Схожі результати були отримані в клінічному дослідженні Трусопта, який застосовували 3 рази в день у 333 хворих з підвищеним ВГД [10].
За даними літератури, до найбільш частих побічних ефектів місцевих інгібіторів КА можна віднести печіння, свербіж і поколювання в оці, короткочасне затуманення зору або відчуття дискомфорту, наступне відразу за введенням препарату. Деякі пацієнти відзначають зміну смаку (гіркий, кислий чи інше) після введення препарату. Були відзначені випадки поверхневого точкового кератиту, блефарити, риніту.
Брінзоламід має більш хорошу очну переносимість, ніж дорзоламід, що забезпечується оптимальним складом суспензії і фізіологічним pH. Ступінь очної переносимості - важливий показник для хворих, які змушені застосовувати препарати довго. Багато досліджень показують, що різні прояви очного дискомфорту після застосування брінзоламіда виникають приблизно в 2 рази рідше, ніж при використанні дорзоламіда. До того ж значно більший відсоток пацієнтів зовсім не відзначають будь-якого очного дискомфорту при застосуванні брінзоламіда в порівнянні з дорзоламідом. [5,7,8].
Матеріал і методи
На I етапі дослідження ми проводили порівняльну оцінку гіпотензивного ефекту і переносимості брінзоламіда і дорзоламіда. Процедура дослідження на I етапі включала в себе біомікроскопія очі (оцінка стану шкіри і країв повік, кон'юнктиви, рогівки), дослідження гостроти зору, вимірювання ВГД за допомогою тонометра Гольдмана, пупіллометрію, офтальмоскоп. Оцінка стану проводилася до початку лікування і через 1, 2, 4, 6, 24 години після інстиляції досліджуваного препарату. Ефективність визначалася виразністю зниження ВГД від початкового рівня.
Переносимість препарату оцінювалася відповідно до часу появи і виразністю побічних реакцій, їх зв'язку із застосуванням досліджуваного препарату. При оцінці переносимості препарату реєструвалися неприємні відчуття в оці (відчуття стороннього тіла, печіння і т.д.), алергічні прояви, зміни тканин ока за даними біомікроскопії.
Дослідження було проведено у 40 хворих (20 здорових добровольців і 20 хворих на невідшкодованою вперше виявленої ПОУГ в початковій стадії). ВГД вимірювалося після одноразового закапування досліджуваних препаратів.
На II етапі проводилося вивчення ефективності та безпеки тривалого застосування 1% офтальмологічної суспензії брінзоламіда два рази в день (протягом 3 місяців), а також при застосуванні брінзоламіда три рази в день (протягом 1 місяця).
У 1-у групу (брінзоламід двічі в день) були включені 30 хворих (48 очей) з некомпенсованою ПВКГ в початковій (44 ока), розвиненою (2 очі) і далекозашедшей стадії (2 очі).
До 2-ї групи (брінзоламід тричі на день) були включені 13 хворих (20 очей) з некомпенсованою ПВКГ в початковій стадії.
Раніше ніхто з хворих медикаментозної гіпотензивної терапії глаукоми не отримував.
Всім хворим до призначення лікування, а також щотижня протягом 3 місяців (для 2-ї групи протягом 1-го місяця) проводилося обстеження, яке включало біомікроскопію, офтальмоскоп, тонометри по Гольдману (о 8 годині ранку), вимірювання артеріального тиску та частоти серцевих скорочень.
Хворим була призначена 1% офтальмологічна суспензія брінзоламіда, яка застосовувалася 2 рази в день (о 8 годині ранку і 20 годин вечора протягом 3 місяців для першої групи) і 3 рази в день (в 8, 14 і 20 годин протягом 1 місяця для другої групи). Інший місцевої та загальної гіпотензивної терапії не проводилося.
В ході III етапу досліджувалася можливість комбінованого застосування 1% офтальмологічної суспензії брінзоламіда і 0,5% розчину тимололу малеату. Під нашим спостереженням перебувало 20 хворих (34 ока) з вперше виявленою ПОУГ в початковій (24 ока), розвиненою (8 очей) і далекозашедшей (2 очі) стадією. У всіх відібраних для дослідження хворих була відсутня компенсація ВГД після 2-х тижневого застосування 0,5% розчину тимололу малеату двічі на день.
Стандартне обстеження та вимірювання ВГД по Гольдману проводилося о 8 годині ранку до початку дослідження, а також на 1, 2, 3 і 4 тижні. Всім хворим додатково до призначеного раніше 0,5% розчину тимололу малеату (по 1 краплі 2 рази на день) був призначений брінзоламід, який застосовувався 2 рази на день (о 8 годині ранку і 8 годин вечора протягом 4 тижнів).
Результати та обговорення
На I етапі дослідження при одноразовому застосуванні брінзоламіда у хворих глаукомою зниження ВГД було більш виражено в порівнянні з групою здорових пацієнтів, крім того, у 2 здорових добровольців спостерігалося підвищення офтальмотонуса через 1, 2 і 6 годин після інстиляції препарату. Максимальне зниження ВГД зазначалося до 4 години дослідження в обох групах. Динаміка рівня ВГД була статистично достовірної (р> 95%) - див. Табл. 1.
Після застосування брінзоламіда було відзначено затуманення зору протягом 5 хвилин у 3 здорових добровольців і у 2 хворих ПВКГ.
Після одноразового закапування дорзоламіда як у здорових, так і у хворих максимальне зниження ВГД відповідало 2 години дослідження. У групі хворих ПВКГ зниження ВГД було більш виражено. Зазначалося збереження гіпотензивного ефекту через 24 години. Динаміка рівня була статистично достовірної (р> 95%), див. Табл. 1.
Після застосування дорзоламіда 4 хворих відзначали печіння протягом 5 хвилин.
При порівнянні впливу досліджуваних препаратів на офтальмотонус у хворих з ПВКГ можна відзначити, що обидва препарати мають виражену гіпотензивну ефектом (рис. 1). Більша зниження ВГД в порівнянні з брінзоламіда після застосування дорзоламіда статистично недостовірно (p <95%).
Мал. 1. Вплив досліджуваних препаратів на офтальмотонус у хворих з ПВКГ.
На II етапі проводилося дослідження ефективності та безпеки брінзоламіда при тривалому застосуванні. У хворих в 1-й групі (брінзоламід двічі в день) до початку лікування рівень істинного ВГД становив 26,0 ± 2,6 мм рт. ст. Через 4, 8, 12 тижнів відзначалося зниження ВГД на 6,7 мм рт.ст. (25% від вихідного рівня офтальмотонуса), 6,7 мм рт.ст. (26%) і на 7,2 мм рт.ст. (27%) відповідно.
У 2-й групі (брінзоламід 3 рази в день) початкова ВГД становило 26,0 ± 2,6 мм рт.ст. До кінця 4-го тижня тиск знизилося на 27% від початкового рівня. Більш наочно щотижневу динаміку ВГД на тлі застосування досліджуваного препарату в різних дозуваннях можна простежити на рис. 2. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р> 95%).
Мал. 2. Динаміка ВГД (в мм рт. Ст.) На тлі застосування брінзоламіда.
З наведених цифр видно, що имевшееся зниження ВГД після застосування 1% брінзоламіда 2 рази в день (в середньому на 7 мм рт.ст.) і 3 рази в день (на 7,6 мм рт.ст.) було статистично еквівалентно.
В ході III етапу вивчалася можливість комбінованого використання 1% брінзоламіда і 0,5% тимололу малеату. До початку лікування рівень істинного ВГД становив 27,6 ± 2,5 мм рт. ст. Через 2 тижні на тлі застосування 0,5% тимололу малеату відзначалося його зниження на 5,4 мм рт.ст, що склало 18,6% від вихідного рівня. У 20 відібраних хворих компенсація ВГД на даному етапі дослідження була відсутня: ВГД становило 22,1 ± 2,6 мм рт.ст.
В якості додаткової терапії був призначений брінзоламід. При спільному застосуванні 2-х препаратів ВГД вдалося знизити в середньому до 17,7 ± 0,9 мм рт.ст. Більш наочно динаміку ВГД на тлі застосування досліджуваних препаратів можна простежити за допомогою табл. 2 і рис. 3. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р> 95%).
Мал. 3. Динаміка ВГД при спільному застосуванні 1% брінзоламіда і 0,5% тимололу малеату.
На всіх етапах дослідження відзначалася хороша місцева і системна переносимість препарату. Серед побічних ефектів місцевого характеру відзначалися печіння, відчуття чужорідного тіла в оці і короткочасне затуманення зору, які слідували відразу за введенням препарату. Ці явища не вимагали лікування та купировались самостійно через 5-10 хв після інстиляції. У 1 хворий після одноразового закапування брінзоламіда спостерігалася картина фібринозно-пластичного іридоцикліту, що вимагало відміни препарату і призначення стандартної протизапальної терапії протягом 4 днів.
Протягом всього терміну лікування в жодного з хворих не було виявлено статистично значущої зміни частоти серцевих скорочень і рівня артеріального тиску. Не відзначалося ніяких клінічно значущих змін загального стану або параметрів дихальної діяльності. Під час дослідження не виявлено суттєвих відмінностей в гостроті і поле зору, стан переднього відрізка ока, ширині зіниці і картині очного дна.
• Проведене дослідження показало, що брінзоламід має виражений гіпотензивний ефект.
• Застосування брінзоламіда 2 рази в день дозволяє контролювати рівень офтальмотонуса.
• Призначення брінзоламіда 3 рази в день не супроводжується посиленням гіпотензивного ефекту.
• Брінзоламід не робить системного впливу на організм і добре переноситься хворими.
• При комбінованому застосуванні брінзоламіда і тимололу малеату спостерігається адитивний ефект.
6. Epstein, D.L. Grant, M.W. Carbonic anhydrase inhibitor side effects. Arch. Ophthalmol. 95: 1378-1382, 1977.