Велика розмаїтість препаратів у формі капсул, відмінність фізико-хімічних характеристик інкапсуліруемих речовин вимагає досить широкої різноманітності в підходах до створення препаратів у цій лікарській формі.
Для отримання оболонок капсул застосовують пленкообразующие високомолекулярні речовини, здатні давати еластичні плівки, що характеризуються певною механічною міцністю. Такими матеріалами можуть бути казеїн, зеин, прості і складні ефіри целюлози і деякі синтетичні полімери (наприклад, сополімер метакріламіда і метакрилової кислоти і ін.). Однак широкого практичного застосування для фармацевтичних капсул ці речовини не знайшли, і тому до теперішнього часу фармацевтична промисловість користується переважно желатиновими капсулами.
Желатин являє собою продукт часткового гідролізу колагену - поширеного в природі речовини білкової природи, що утворює головну складову частину сполучної тканини хребетних (перш за все в шкірі, кістках, сухожиллях, рогах, копитах). В основі його молекули лежить поліпептидний ланцюг, утворена 19 амінокислотами, основними з яких є гліцин (до 30%), а також аланін, пролін, гидроксипролин, глутамін. Колаген кісток і шкур піддають мацерації і очищення кислотами або лугами, які розщеплюють його гидролитически на практично нерозгалужені амінокислотні ланцюжки різної довжини, тобто желатин. Залежно від довжини ланцюга желатин має молекулярну масу від 40 000 до 100 000. застосовується спосіб розкладання визначає природу кінцевого продукту, що позначається як желатин А (кислотний) або желатин В (лужної). Ці типи відрізняються між собою за деякими фізико-хімічними показниками та за кордоном, на відміну від колишнього СРСР, у виробництві фармацевтичних капсул використовують суміші желатин А і В. Суміш дозволяє отримати маси для виготовлення оболонок капсул з найбільш оптимальними реологічними характеристиками (зокрема за показниками міцності, в'язкості, рН, вмісту заліза та ін.).
Крім желатину, у складі оболонок присутній цілий ряд допоміжних інгредієнтів:
Пластифікатори - речовини, що додають необхідну еластичність оболонок капсул. Найбільш широко для цих цілей використовується гліцерин, можуть також застосовуватися сорбіт, поліетиленгліколі, ряд інших речовин або їх композицій. Кількість пластифікаторів може досягати 50% від загальної маси капсул;
Консерванти - речовини, що запобігають можливість мікробної забрудненості желатинових капсул. Найдоцільніше для цих цілей використовувати суміш метил-і етілпарабен (ніпагін і ніпазол), можливо також застосування саліцилової і сорбінової кислот, деяких їх похідних;
Інші добавки - речовини, введення яких до складу желатинових мас для отримання оболонок капсул в ряді випадків є необхідним. Серед них слід відзначити такі: барвники - в даний час все капсули, за рідкісним винятком, фарбуються для додання їм більш естетичного вигляду. Різні фарбування зручні і при випуску різних найменувань препаратів у формі капсул, так як дозволяють розрізняти продукцію за кольором. Як барвники можуть використовуватися речовини природного походження (кармінова кислота, хлорофіл, b-каротин і ін.), Неорганічні пігменти (жовта, червона і чорна окис заліза, двоокис титану), а також органічні барвники, дозволені до медичного застосування (при цьому їх кількість в одній капсулі не перевищує, як правило, 50 мкг);
Замутнювачі - речовини, що дозволяють отримати непрозорі капсули, завдяки здатності утворювати в желатинової маси стійку мелкодисперсную суспензію. Найчастіше для цих цілей використовують двоокис титану, рідше - гідроксид алюмінію, карбонат кальцію;
Водовбирні агенти - речовини, що дозволяють запобігти можливості відтягування вологи з оболонки капсули гігроскопічними речовинами, які можуть використовуватися при наповненні капсул. Для цієї мети рекомендується використовувати поліпептиди, олігосахариди, крохмаль і його похідні, деякі інші речовини;
Дезінтегранти - інгредієнти, які сприяють збереженню показника розпадання капсул при тривалому зберіганні (желатин, будучи продуктом переробки колагену, має властивість «старіння»), а також досягненню швидкого вивільнення вмісту з лікарської форми. На цій посаді можуть використовуватися амінокислоти, протеїни, казеїн, кроскармелоза, твіни, гідрокарбонат натрію. Для досягнення швидкої розпадання оболонок капсул може бути також застосована технологія диспергирования деяких газів (кисень, азот, окис вуглецю, аргон та інші) в желатинову масу (що, крім іншого, дозволяє економити матеріал оболонки). Заслуговує також уваги запропонований японськими вченими оригінальний спосіб обробки самого желатину бурштиновим ангідридом;
Ковзаючі - агенти, що запобігають можливе злипання капсул (актуально насамперед для м'яких капсул, що реалізуються в країнах з жарким кліматом і при неможливості дотримання правил зберігання цієї лікарської форми), - зокрема Д-маніт, Д-сорбіт, ксиліт. Можуть вводитися й інші добавки.
За час становлення капсульного виробництва було запропоновано кілька способів їх отримання, з яких в даний час в удосконаленому вигляді використовуються три. Метод занурення ( «умочування»), сутність якого полягає у виготовленні оболонок капсул за допомогою спеціальних «макальної» рам зі штифтами, що відображають форму капсул. Штифти опускаються в розплав желатиновой маси, яка застигає на них тонкою оболонкою. Оболонку знімають, формують (закріплюють форму сушінням при певних режимах) і заповнюють наповнювачем, або спершу заповнюють, а потім формують - в залежності від виду одержуваних капсул: тверді або м'які. При цьому, якщо для отримання м'яких капсул (з крапельної запаюванням) метод нізкопроізводітелен, трудомісткий і застосовується сьогодні тільки в лабораторних умовах, то для отримання твердих капсул він знайшов широке застосування в промисловості, будучи, по суті, єдиним.
Метод штампування. або сучасна модифікація: ротаційно-матричний. Застосовується для виробництва м'яких желатинових капсул, будучи найбільш раціональним для їх отримання в умовах промислового виробництва. Принцип методу полягає в отриманні спочатку желатиновой стрічки (матриці), з якої під пресом або на валках виштамповивают капсули відразу ж після їх заповнення та запаювання. Автомати, що працюють за цим методом, виконують всі операції з високою точністю (± 3%) і великою продуктивністю (від 3 до 76 тисяч капсул на годину), а також дозволяють отримувати капсули різної форми, широкого діапазону місткості і з наповнювачами різної консистенції (переважно рідкими і пастоподібних).
Крапельний - наймолодший метод, який вперше з'явився в 60-х роках (впроваджений у виробництво голландською фірмою «Interfarm Biussum»). Дозволяє отримувати м'які безшовні желатинові капсули строго сферичної форми. Принцип його полягає у витісненні під тиском з концентричною трубчастої форсунки одночасно розплаву оболонки та рідкого наповнювача, який заповнює капсулу в результаті двухфазного концентричного потоку; запечатування капсул відбувається за рахунок природного поверхневого натягу желатину. Метод досить високопродуктивний (до 60 тисяч капсул на годину) і точний (відхилення в дозуванні наповнювача не перевищує ± 3%), проте з його допомогою можна инкапсулировать тільки легкотекучая рідкі неводні наповнювачі з досить малим верхньою межею дозування (до 0,3 мл). Однак останні розробки, що проводяться японськими і ізраїльськими фахівцями, вже дозволили отримати капсули із значно вищим верхньою межею дозування (до 075 мл).
Як відомо, наповнювач для капсул може мати різну консистенцію. При цьому вміст м'яких капсул є легкотекучая або пастоподібною - масла, масляні або інші неводні розчини, суспензії, пасто-, мазе- або гелевидні наповнювачі. Деякими зарубіжними фірмами і дослідниками проводилися роботи з виготовлення м'яких желатинових капсул, що містять твердий наповнювач (порошки або їх суміші), проте практичного поширення ці розробки не отримали, опинившись нераціональними.
У той же час практичне застосування знаходять тверді капсули, які заповнюються рідким вмістом (частіше це жиророзчинні вітаміни). При цьому для запобігання можливості витікання наповнювача виробляють герметичне запечатування місця з'єднання корпусу і кришечки, що може бути досягнуто різними способами: механічною термічної зварюванням, накладанням бандажа складнокомпонентні розчинами, що містять желатин, ультразвукової зварюванням, низкомолекулярной термічної герметизацією, нанесенням плівкового покриття на поверхню капсули.
Якщо при отриманні м'яких желатинових капсул їх виготовлення і наповнення виробляються одночасно, то для твердих желатинових капсул ці процеси здійснюються окремо: спершу капсула виходить і формується, а потім заповнюється наповнювачем на окремому обладнанні (і, найчастіше, на іншому виробництві).
Пристрої з наповнення твердих желатинових капсул зазвичай здійснюють такі операції:
- Орієнтована установка порожніх капсул в гнізда дозаторів (кришечкою вгору);
- Відкривання капсул (роз'єднання корпусу і кришечки);
- Наповнення корпусу капсул вмістом;
- Закривання капсул (щільне з'єднання корпусу і кришечки);
- Виштовхування наповнених капсул в приймач.
Крім того, на повністю автоматичних пристроях проводиться також відбракування нерозкритих капсул, знепилювання, видалення за допомогою спеціальних відсмоктувачів розсипався наповнювача, чистка втулок.
Пристрої з наповнення твердих капсул можуть бути: ручними або напівавтоматичними, які призначені переважно для потреб аптек, лабораторій або невеликих виробництв (можлива продуктивність - до 6 тисяч капсул на годину). Наповнення на них здійснюється методом набивання, при цьому маса для наповнення капсули повинна бути пропорційна її об'єму; повністю автоматичними - для промислового виробництва; при цьому застосовується поршневий метод наповнення з використанням дозаторів, а наповнюють пристрої можуть бути з періодичним або безперервним переміщенням.
Для наповнення капсул пелетами або мікрокапсулами можуть застосовуватися пристрої, що виробляють заповнення методами набивання, поштучного наповнення, з використанням подвійної заслінки, з використанням поршня, з використанням дозувальних циліндрів, а також з використанням дозировочной трубки. Наповнення капсул таблетками або драже (або їх комбінаціями) здійснюється з використанням заслінки.
Все більшого поширення в останні роки знаходять капсули із заданими властивостями по вивільненню діючої речовини - це кишковорозчинні капсули (з вивільненням лікарської субстанції в кишечнику) і так звані капсули-ретард (з пролонгованим вивільненням).
Створення кишковорозчинних лікарських форм здійснюється з метою запобігання вивільненню активного інгредієнта в шлунку (для забезпечення стабільності лікарського речовини, запобігання зниженню його концентрації під дією шлункового соку, зменшення можливих побічних явищ, запобігання можливої небажаної нейтралізації шлункового соку і т. Д.). Отримання кишковорозчинних капсул може здійснюватися кількома способами: введення так званих отвердителей до складу маси для отримання оболонки капсул. На цій посаді можуть застосовуватися деякі альдегіди, альгінат натрію, інші речовини. Метод не отримав широкого поширення;
Обробка оболонок готових і заповнених капсул певними речовинами для додання їй більшої твердості (наприклад формальдегідом) з метою продовження часу розпадання капсули, щоб вона встигла потрапити в тонкий кишечник неушкодженою. Цей метод в даний час також практично не застосовується через свою нераціональність та небезпечності для виробничого персоналу;
Нанесення плівкових покриттів на готову і заповнену капсулу. Для покриття капсул використовують спеціальні склади, основними компонентами яких найчастіше є шелак, похідні целюлози (наприклад прості або складні ефіри), поліметакрилат, сополімери (стиролу і малеїновий кислоти, вінілацетату і капронової кислоти і ін.) Природні воски, альгінат натрію та інші;
Додання кишковорозчинних властивостей самому наповнювача - кишковорозчинні плівкові покриття наносяться безпосередньо на гранули, пелети або мікрокапсули. Поряд з попереднім, цей метод на сьогоднішній день найбільш вживаним у виробництві кишковорозчинних препаратів у формі капсул;
Для додання пролонгованих властивостей капсульованих препаратів використовують технологічні прийоми введення спеціальних інгредієнтів до складу наповнювача для капсул. Зазвичай застосовують комбінації речовин, що перешкоджають швидкому вивільненню діючих компонентів лікарської форми, серед яких найбільш вживані індиферентні для організму людини акрилові полімери (Eudragit декількох марок), похідні целюлози (мікрокристалічна целюлоза, оксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза та ін.), Деякі інші речовини.