ПРЕПАРАТИ - НОВІ, ПРОБЛЕМИ - СТАРІ
Перегляд ... Фармакологічна лікування терапевтично резистентної депресії
Philip J. Cowen - професор психофармакології в лікарні Warneford, почесний психіатр-консультант в Warneford і вчений-клініцист медичного науково-дослідного ради. Його інтереси зосереджені в основному на нейробіології афективних розладів і на їх лікуванні.
Фармакологічне лікування терапевтично резистентної депресії антидепресантами буде найбільш ефективним, якщо його проводити в контексті підтримують відносин і співробітництва та відповідно до спільно погоджених лікувальним планом. Спочатку використовують більш прості фармакологічні методи, наприклад підбір антидепресантів різних класів, потім, якщо це необхідно, додатково призначають інші лікарські препарати. Завдяки появі нових класів антидепресантів комбінація антидепресантів стала популярним методом доповнення, але найбільше даних отримано про ефективність додавання літію. Все ширше застосовуються атипові антипсихотичні препарати в якості додаткових лікарських препаратів. Якщо ці методи лікування виявляються неефективними, віддається перевага інгібіторів моноаміноксидази і ЕСТ. Необхідно провести великі рандомізовані практичні випробування, щоб допомогти лікарям і пацієнтам вибрати більш ефективний метод лікування.
Вставка 1. Відомості про фармакологічному лікуванні терапевтично резистентної депресії
· Пацієнти, які звертаються до психіатрів, зазвичай уже пройшли два адекватних курсу лікування антидепресантами, які виявилися неефективними.
· В даний час є більше антидепресантів.
· Мета лікування - досягнення клінічної ремісії.
· База даних про лікування залишається бідною.
· Розроблено алгоритми лікування та методичні рекомендації.
Проблеми лікарської терапії
Фармакологічне лікування пацієнтів, які не реагують на лікування антидепресантами, передбачає кілька різних стратегій:
1) оптимізація поточного лікування;
2) перехід до іншого антидепрессанту;
3) призначення комбінації антидепресантів;
4) додавання інших лікарських препаратів;
5) електросудорожна терапія (ЕСТ).
1 СИОЗС - селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну;
2 ТЦА - трициклічний антидепресант;
3 ИМАО - інгібітор моноаміноксидази.
Після того як перший антидепресант виявився неефективним, його заміна іншим антидепресантом зазвичай вважається найоптимальнішим початковим кроком. Методи призначення додаткових лікарських препаратів, наприклад комбінація антидепресантів і додавання літію, рекомендуються пацієнтам, у яких два і більше самостійно призначалися лікарських препарату виявилися неефективними. Однак при застосуванні цього поетапного підходу слід бути гнучким. Наприклад, деякі пацієнти отримують обмежену, але помітну користь від першого препарату, і вона майже повністю буде втрачатися після його відміни. У подібній ситуації можна рекомендувати раніше призначати додатковий лікарський препарат (табл. 1). Нарешті, якщо індивід, наприклад, з депресивним психозом активно висловлює суїцидальні думки, після декількох тривалих спроб лікарської терапії доцільно подумати про застосування ЕСТ.
Оптимізація проведеного лікування
Оптимізація лікування здійснюється відповідно до поточними проблемами, пов'язаними з лікарською терапією, і залежністю реакції на лікування від дози антидепресанту. Загальновизнано, що трициклічніантидепресанти ефективніше при більш високих дозах, тому при задовільною толерантності можна призначати амітриптилін, іміпрамін і кломипрамин в дозі вище 150 мг на добу. При більш високих дозах доцільно перевіряти концентрацію трициклічних антидепресантів у сироватці крові, щоб запобігати їх токсичну дію, особливо якщо передбачається можливість фармакокінетичних взаємодій. Доцільно уникати призначення високих доз трициклічних антидепресантів пацієнтам з захворюванням серця в анамнезі або тим, хто приймає інші лікарські препарати, які можуть порушувати серцеву провідність.
Перехід до іншого антидепрессанту
Доцільність застосування неселективних незворотних інгібіторів моноаміноксидази у пацієнтів, резистентних до трициклическим і інших антидепресантів, в якійсь мірі підкріплюється результатами контрольованих випробувань. Наприклад, Nolen і колеги (1988) вивчили 21 пацієнта, які не реагували на лікування имипрамином, флувоксаміном або окспротіліном (селективний інгібітор зворотного захоплення норадреналіну). У подвійному сліпому рандомізованому випробуванні індивідам призначали лікування номіфензін (селективний інгібітор зворотного захоплення дофаміну і норадреналіну) або Транілціпромін. З 11 пацієнтів, що приймали транілціпромін, клінічне поліпшення настало у п'яти. При подальшому переході до Транілціпромін у п'яти з восьми пацієнтів, які не реагують на номіфензін, відбулися позитивні зрушення в клінічній картині. З 10 пацієнтів, що реагували на транілціпромін, у восьми реакція зберігалася не менше шести місяців.
Вставка 2. Клінічні предиктори реакції на типові інгібітори моноаміноксидази
· Атипова депресія з емоційної реактивністю, переїданням, надмірною сонливістю, непереборною втомою, чутливістю до відкидання.
· Биполярная депресія з анергією, втомою і надмірною сонливістю.
Лікування з використанням комбінації антидепресантів
Мета використання комбінації лікарських препаратів - посилити дію неефективного або частково ефективного препарату дією іншого антидепресанту. Тому такий підхід можна вважати методом доповнення, проте якщо у хворого настає ремісія, не завжди ясно, чи обумовлена реакція комбінованою дією двох антидепресантів або дією тільки другого препарату.
При призначенні комбінації препаратів слід приділяти особливу увагу безпеці. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну флуоксетин, флувоксамін і пароксетин можуть підвищувати концентрацію інших психотропних препаратів шляхом придушення системи печінкового цитохрому Р450. Тому їх застосування в комбінації з кардіотоксичними трициклічнимиантидепресантами вимагає особливої обережності. Венлафаксин і циталопрам не є явними інгібіторами системи цитохрому Р450, а сертралин викликає відносно слабкі ефекти. Не кажучи вже про ризик лікарських взаємодій, тягар побічних ефектів зазвичай зростає в разі призначення двох антидепресантів. З цієї причини доцільно додавати другий антидепресант обережно, в меншій дозі, поступово підвищуючи її в залежності від толерантності.
Комбінація трициклічнихантидепресантів і інгібіторів моноаміноксидази
Комбінація трициклічнихантидепресантів і інгібіторів моноаміноксидази застосовується з 1960-х років, коли William Sargent переконливо підтвердив ефективність цього методу. Хоча, за даними повідомлень, ця комбінація небезпечна, ризики істотних взаємодій можна мінімізувати, приймаючи всі запобіжні заходи. Комбінація амитриптилина і триміпраміну з інгібіторами моноаміноксидази зазвичай безпечна, але завжди слід уникати комбінації имипрамина і кломіпраміна через ризик токсичної дії серотоніну з фатальним результатом. Зазвичай вважають, що найкраще починати лікування з одночасного призначення інгібітору моноаміноксидази і трициклічного антидепресанту в меншій дозі або обережно додавати перший препарат до вже досягнутої адекватної дозі другого.
В цілому несприятливі ефекти комбінації трициклічнихантидепресантів і інгібіторів моноаміноксидази більш виражені, ніж при призначенні кожного з цих препаратів окремо, хоча збільшення маси тіла і ортостатичнагіпотензія можуть викликати більш серйозну стурбованість. Навпаки, комбінація інгібітора моноаміноксидази з триміпраміну або з амітриптиліном може запобігати безсоння, викликану ИМАО. Іноді для лікування подібних безсоння також використовується тразодон в меншій дозі (50-150 мг), який зазвичай добре переноситься при призначенні з цією метою. Однак повідомляється про інтоксикацію серотоніном при призначенні тразодон в комбінації з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну або інгібіторами моноаміноксидази.
А - число хворих, яких необхідно лікувати певним методом протягом певного періоду, щоб запобігти несприятливий результат у одного хворого. Це величина, зворотна різниці ризиків.
Атипові антипсихотичні препарати при непсихотичних депресії
Застосування атипових антипсихотичних препаратів для посилення дії селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну дозволяє призначати нижчі дози, ніж ті, які зазвичай застосовуються при лікуванні шизофренії, можливо тому, що ефективна блокада 5-НТ 2А / 2С рецепторів відбувається при більш низьких дозах, ніж блокада дофамінових D 2 -рецепторів. Незважаючи на це оланзапін, навіть в низьких дозах, може надавати виражену седативну дію і викликати збільшення маси тіла; при одночасному застосуванні рисперидону разом з гіперпролактинемією також збільшується маса тіла.
У контрольованих випробуваннях отримані дані про те, що додавання попередника серотоніну, L-триптофану, сприяє терапевтичному ефекту ИМАО у пацієнтів, які не відбирали за ознакою "терапевтична резистентність". Однак ні в одному контрольованому випробуванні не вказувалося, що L-триптофан дає лікувальний ефект у пацієнтів, які не реагують на ИМАО або на трициклічніантидепресанти. Проте його рекомендують застосовувати як додатковий засіб, потенціюючу ефекти серотоніну при використанні комбінацій літій-ИМАО і літій-кломипрамин (Barker et al, 1987; Hale et al, 1987).
Гормон щитовидної залози
Доза Т3 20 mg еквівалентна приблизно 100 Мg тироксину (Т4). Застосування Т3 як доповнення до лікування в звичайних дозах (20-40 mg щодня) рідко викликає клінічні симптоми гіпертиреозу, але іноді виникає легка тахікардія і пітливість. Перевірка функцій щитовидної залози показує, що концентрація Т3 в сироватці крові відповідає верхній межі норми, а концентрація Т4 - субнормальная. Концентрація тиреотропного гормону низька, але зазвичай повністю він не зникає.
Застосування високої дози Т4 у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями викликає занепокоєння і вимагає постійного клінічного спостереження і біохімічного дослідження крові. Трохи простіше застосовувати Т3, але і його не слід призначати пацієнтам із серцево-судинною патологією. Основний недолік додавання Т3 полягає в практичній відсутності інформації про його ефективності в комбінації з новими антидепресантами, наприклад з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.
Додавання інших лікарських препаратів
У літературі описуються схеми лікування з додаванням багатьох лікарських препаратів при лікуванні терапевтично резистентної депресії. Деякі викликають теоретичний і практичний інтерес; в даний час ні для одного з них немає сильної бази даних.
Жирні кислоти омега-3
Одне зі свідчень для проведення ЕСТ - відсутність терапевтичної реакції на адекватне лікування антидепресантами. Однак анамнестичні відомості про резистентності до лікарської терапії можуть служити прогностичним ознакою низької терапевтичної реакції на ЕСТ.
Вставка 3. Лікування біполярної депресії
· Антидепресанти слід призначати в комбінації зі стабілізатором настрою.
· Контроль за появою ознак маніакального стану або швидкої зміни циклів.
· Ламотриджин може бути ефективним як монотерапія або в комбінації з іншими препаратами.
· Атипові антипсихотичні препарати можуть бути ефективними в комбінації з іншими препаратами.
Barker, W. A. Scott, J. Eccelston, D. (1987) The Newcastle Chronic Depression Study: results of a treatment regime. International Clinical Psychopharmacology. 2. 261-272.
Hale, A. S. Procter, A. W. Bridges, P. K. (1987) Clomipramine, tryptophan and lithium in combination for resistant endogenous depression: seven case studies. British Journal of Psychiatry. 151. 213-217.
Nolen, W. A. Van de Putte, J. J. Dijken, W. A. et al (1988) Treatment strategy in depression. II. MAO Inhibitors in depression resistant tricyclic antidepressants: two controlled cross-over studies with tranylcypromine versus 1-5 hydroxytryptophan and nomifensine. Acta Psychiatrica Scandinavica. 78. 676-683.
Price, L. H. Charney, D. S. Heninger, G. R. (1985) Efficacy of lithium-tranylcypromine treatment in refractory depression. American Journal of Psychiatry. 142. 619-623.
Quitkin, F. M. McGrath, P. J. Stewart, J. W. et al (1989) Phenelzine and imipramine in mood reactive depressives. Further delineation of the syndrome of atypical depression. Archives of General Psychiatry. 46. 787-793.
Spiker, D. G. Weiss, J. C. Dealy, R. S. (1985) The pharmacological treatment of delusional depression. American Journal of Psychiatry. 142. 430-436.
Питання з множинним вибором
1. У лікуванні терапевтично резистентної депресії інгібітори моноаміноксидази:
а) неефективні у пацієнтів, які не піддаються лікуванню трициклічнимиантидепресантами або венлафаксином;
б) можуть бути ефективними у пацієнтів з надмірною сонливістю або з гіперфагією;
в) можуть викликати ортостатичну гіпотонію при більш високих дозах;
г) не можна комбінувати з літієм.
2. Контрольовані випробування показали, що дія селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну у терапевтично резистентних пацієнтів можуть доповнювати такі лікарські препарати:
3. Додавання літію при неефективному лікуванні антидепресантом:
а) не дає ефекту при уніполярної депресії;
б) протипоказано при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну;
в) ефективно при його концентрації в сироватці крові вище 0,8 ммоль / л;
г) вимагає, щоб число пацієнтів, яких необхідно лікувати, коливалося між 3 і 4.
4. Лікарські взаємодії можуть викликати комбінації наступних лікарських препаратів:
а) селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і трициклічнихантидепресантів;
б) селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і триптофану;
в) амитриптилина і трийодтироніну;
г) миансерина і венлафаксину.
5. При лікуванні біполярної депресії:
а) стабілізатори настрою зазвичай не потрібні;
б) антидепресанти можуть викликати швидку зміну циклів;
в) ламотриджин має властивості антидепресанту;
г) енергія добре піддається лікуванню трициклічнимиантидепресантами.
Відповіді на питання з множинним вибором
Н - невірно. В - вірно.