швидкопрогресуючий ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
Швидкопрогресуючий (екстракапіллярний, "злоякісний") гломерулонефрит характеризується швидким (за тижні або місяці) прогресуванням до термінальної стадії ХНН без спонтанних ремісій. Клінічно ця форма протікає з гостронефритичного синдромом (гематурією, набряками, АГ, нерідко серцевою недостатністю) і швидким погіршенням функцій нирок. Патоморфологічні ознака - екстракапіллярний гломерулонефрит з клітинними або фіброзно-клітинними "полулуниями" навколо більшої частини клубочків. Частота швидкопрогресуючого гломерулонефриту становить 2-10% всіх форм гломерулонефритів, що реєструються в спеціалізованих нефрологічних стаціонарах. Слід також пам'ятати про можливість розвитку загострень різних варіантів хронічних гломерулонефритом, повністю повторюють клінічну картину швидкопрогресуючого гломерулонефриту (в першу чергу наявністю прогресуючого зниження ниркових функцій). При цьому має місце своєрідний "синдром швидкопрогресуючого гломерулонефриту".
Етіологія і патогенез
Можливий ідіопатичний бистропрогрессирующий гломерулонефрит (зазвичай хворіють особи середнього та похилого віку, частіше чоловіки). Але, як правило, бистропрогрессирующий гломерулонефрит розвивається в асоціації з інфекцією (гломерулонефрит постстрептококовий, при підгострому інфекційному ендокардиті, сепсисі, вірусних або паразитарних захворюваннях), ревматичні захворювання (ВКВ, геморагічний васкуліт, гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт), синдромом Гудпасчера.
Виділяють кілька типів швидкопрогресуючого гломерулонефриту залежно від наявності або відсутності імунних депозитів в клубочках нирок і їх характеру при імунофлюоресцентному дослідженні.
• Швидкопрогресуючий гломерулонефрит, пов'язаний з АТ до базальної мембрани клубочків; визначають лінійне світіння при імунофлюоресценції. До цього типу відносять "класичний" ідіопатичний підгострий гломерулонефрит з "полулуниями" і синдром Гудпасчера - нирково-легеневий синдром, який характеризується поряд з швидкопрогресуючим гломерулонефрит також легеневими кровотечами через перехресного реагування АТ до базальної мембрани клубочків з базальними мембранами альвеол.
• Швидкопрогресуючий імунокомплексний гломерулонефрит з виявленням гранулярних депозитів при імунофлюоресценції. До цього типу відносять постстрептококовий бистропрогрессирующий гломерулонефрит, бистропрогрессирующий гломерулонефрит при ВКВ, геморагічному васкуліті (пурпура Шёнляйна-Геноха), змішаної криоглобулинемии (частіше в асоціації з інфікуванням вірусом гепатиту С), підгострому інфекційному ендокардиті. Існує і первинний бистропрогрессирующий гломерулонефрит даного типу.
• Швидкопрогресуючий малоіммунний (pauci-імунний) гломерулонефрит, при якому імунні депозити в клубочках нирок не виявляють. У 80% цих хворих визначають циркулюючі в крові антитіл до компонентів цитоплазми нейтрофілів - протеїназ-3, мієлопероксидази і ін. (АНЦА). Pauci-імунний бистропрогрессирующий гломерулонефрит виникає при некротизуючих васкулитах (гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт). У 10% хворих можливе одночасне присутність в крові АНЦА і АТ до базальної мембрани клубочків нирки.
При швидкопрогресуючому гломерулонефриті спонтанного дозволу запальної реакції зазвичай не відбувається - розвиваються фіброзні зміни. Виявлено профіброгенние цитокіни, синтезовані клітинами клубочків і канальців і мігрували імунними клітинами запалення. Серед них велике значення надають трансформуючий фактор росту-β, який підсилює синтез позаклітинного матриксу, а також перешкоджає синтезу протеаз, що руйнують білки матриксу. Цей дисбаланс сприяє фіброзірованію (склерозу) в нирках.
ПАТОМОРФОЛОГІЯ
Типова екстракапілярної проліферації клітин в просторі Боумена, що приводить до утворення "півмісяців" в 60-100% всіх клубочків. Базальна мембрана клубочків пошкоджується АТ і імунними комплексами, що призводить до формування в ній дефектів, через які в порожнину капсули клубочка проникають фібрин, клітини запалення, зокрема моноцити, які виділяють чинники, що стимулюють проліферацію клітин епітелію капсули. Формується інфільтрат, що складається з моноцитів, пролиферирующего париетального епітелію і колагенових волокон, з утворенням "півмісяців", частково або повністю оточуючих капіляри клубочка і викликають їх спадання (колапс). Під впливом запалення подоціти змінюють свій фенотип на моноцітоподобний, піддаються "мікроворсінчатой трансформації" (набувають підвищену рухливість), що сприяє фіксації подоцітов до парієтальної базальній мембрані з утворенням містків між клубочком і капсулою. Розриви капсули в місцях впровадження відростків подоцитів стимулюють клітинну проліферацію, дифузію запальних медіаторів (хемокинов і факторів росту) в перігломерулярное простір з розвитком інтерстиціального запалення і потім фіброзу, а також зворотний міграцію фібробластів з інтерстицію, що сприяє необоротного фіброзного перетворенню "півмісяців". В термінальній стадії захворювання ниркова тканина заміщається фіброзною. Крім класичної картини екстракапіллярний гломерулонефриту, можливі змішані варіанти, тобто освіту "півмісяців" на тлі мезангіокапілярний, мембранозного гломерулонефриту, IgA-нефриту.
КЛІНІЧНА КАРТИНА
У дебюті захворювання нагадує гострий гломерулонефрит і проявляється гостронефритичного синдромом: еритроцитурією, протеїнурією зазвичай менше 3,5 г / сут (нижче нефротичного порога) і АГ; в частині випадків формується нефротичний синдром, також поєднується з АГ. В анамнезі можуть бути вказівки на гостре грипоподібні захворювання за кілька тижнів до розвитку симптомів ниркової недостатності.
• На початкових стадіях захворювання скарги хворих нагадують такі при гострому гломерулонефриті. Через кілька тижнів або місяців відзначаються ознаки ХНН: слабкість, стомлюваність, нудота, блювота, анорексія.
• При об'єктивному обстеженні виявляють набряки (при нефротичному синдромі аж до анасарки) і підвищення артеріального тиску. АГ зазвичай має злоякісний характер - реєструють підйом АТ більш 200/110 мм рт.ст. зміни очного дна у вигляді ретинопатії з набряком сітківки (в тому числі в області соска зорового нерва). Гломерулонефрит при мікроскопічному поліангіїт (на відміну від інших типів швидкопрогресуючого гломерулонефриту) не обов'язково супроводжується високою АГ, можливо легенева кровотеча без ознак розпаду легеневої тканини.
ЛАБОРАТОРНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
• Общійаналізкрові при швидкопрогресуючому гломерулонефриті має більш високу діагностичну значимість, ніж при гострому гломерулонефриті. Характерні анемія, збільшення ШОЕ, можливий лейкоцитоз з паличкоядерних зрушенням лейкоцитарної формули.
• Біохіміческійаналізкрові. підвищена концентрація креатиніну, сечовини в сироватці крові, можуть відзначати біохімічні ознаки нефротичного синдрому - гіпопротеїнемію переважно за рахунок втрати альбуміну, диспротеінемія з переважанням α2- і γ-фракцій глобулінів, гіперліпідемію.
• ПробаРеберга-Тареева виявляє зниження СКФ.
• Загальний аналіз сечі. визначають протеїнурію, микрогематурию, асептичну лейкоцитурію, циліндрурію (циліндри частіше еритроцитарні, рідше зернисті і воскоподібні). Відносна щільність сечі знижена.
• АналізмочіпоЗімніцкому. зниження відносної щільності, іноді до ступеня ізостенурія.
• Суточнаяпротеінурія. на початкових стадіях захворювання протеїнурія носить субнефротіческій характер (не більше 3,5 г / добу), але потім може сформуватися класичний нефротичний синдром.
Інструментальні ДОСЛІДЖЕННЯ
• УЗД. характерне поєднання швидко наростаючою ниркової недостатності з нормальними розмірами нирок, вони зменшуються при прогресуванні склеротичних змін.
• Пункціоннаябіопсіяпочек - важлива ланка в діагностиці швидкопрогресуючого гломерулонефриту. Виявлення екстракапіллярний "півмісяців" більш ніж в 50% клубочків не тільки підтверджує діагноз, але дозволяє оцінити серйозність прогнозу і обгрунтувати необхідність активної терапії.
• Ісследованіеглазногодна. виявляють зміни, характерні для АГ, - звуження артеріол, феномен патологічного артеріовенозного ПЕРЕКРЕСТОВ, набряк диска зорового нерва, точкові крововиливи, іноді відшарування сітківки (при вираженій АГ).
Диференціальна діагностика
Діагноз швидкопрогресуючого гломерулонефриту досить імовірний, якщо протягом першого місяця захворювання відбувається зниження відносної щільності сечі, розвивається анемія, наростає концентрація сечовини і креатиніну в сироватці крові. Для верифікації діагнозу показана біопсія нирки. Оскільки бистропрогрессирующий гломерулонефрит має чіткі клініко-морфологічні критерії, диференціальну діагностику проводять всередині групи швидкопрогресуючих гломерулонефритів: в кожному випадку слід проаналізувати можливість вторинного гломерулонефриту на тлі системних захворювань сполучної тканини, системних васкулітів, бактеріальної або вірусної інфекції.
Швидкопрогресуючий гломерулонефрит розглядають як екстрену (ургентну) клінічну ситуацію, що вимагає невідкладної діагностики та активного ( "агресивного") лікування для призупинення швидкого погіршення функцій нирок і попередження неминучого розвитку термінальної ниркової недостатності (при природному перебігу захворювання). Підходи до лікування однакові при різних формах швидкопрогресуючого гломерулонефриту (ідіопатичний і вторинний).
• придушення імунозапальних реакцій;
• елімінація з крові ЦВК за допомогою плазмаферезу;
• зниження згортання активності крові;
ЗАГАЛЬНІ ЗАХОДИ
На етапі постановки діагнозу і підбору терапії необхідна госпіталізація. Обов'язкове дотримання дієти - стіл №7 з обмеженням солі і рідини; при розвитку ХНН додатково обмежують білок. Обов'язковий щоденний контроль випитої і виділеної рідини.
імуносупресивної терапії
ГК (преднізолон) і циклофосфамід - основні засоби лікування швидкопрогресуючого гломерулонефриту.
• Лікування рекомендують починати з пульс-терапії метилпреднізолоном, тобто одномоментного запровадження 1500-1000-500 мг препарату внутрішньовенно (доза залежить від загального стану хворого, тяжкості АГ, електролітних порушень та ін.) протягом 3 днів (загальна доза 3-4 г) з подальшим переходом на прийом всередину по 1-0, 5 мг / кг в день. Курси пульс-терапії повторюють через 3-4 тижні, в важких випадках інтервали між ними скорочують до 2 тижнів; при цьому прийом препарату всередину продовжують. Після досягнення клінічного ефекту дозу преднізолону поступово (протягом приблизно 12 тижнів) знижують до мінімальної підтримуючої. У хворих ВКВ підтримуючу терапію преднізолоном проводять тривалий час (роками).
• Ефективний метод - пульс-терапія циклофосфамідом. При парентеральному призначенні препарат викликає менше ускладнень, ніж при пероральному.
nЦіклофосфамід застосовують в комбінації з преднізолоном всередину по 2-2,5 мг / кг в день або у вигляді пульс-терапії по 1000-600-400 мг внутрішньовенно одноразово (дозу коригують залежно від рівня клубочкової фільтрації, ризику розвитку інфекцій і вираженості цитопенії) з інтервалами між курсами в початковій фазі терапії 4 тижні і менше (при тяжкому перебігу і неможливості введення відразу повної дози).
nПрі досягненні стійкого поліпшення циклофосфамід або повністю відміняють (при гломерулонефриті з виробленням антитіл до базальної мембрани клубочків, включаючи синдром Гудпасчера, скасування здійснюють через 10-12 тижнів лікування), або продовжують в підтримуючих дозах (при ВКВ, системних васкулітах).
nПрі системних васкулітах, асоційованих з АНЦА (гранулематоз Вегенера, мікроскопічний поліангіїт), лікування циклофосфамідом проводять тривалий час, але при цьому необхідно враховувати сумарну дозу препарату (не більше 700 мг / кг); в якості підтримуючої терапії застосовують також азатіоприн.
nУ хворих зі змішаною кріоглобулінеміей, асоційованої з інфікуванням вірусом гепатиту С, при призначенні циклофосфамида слід враховувати можливість загострення вірусної інфекції; в цих випадках після отримання відповіді на початкову терапію додатково призначають інтерферон альфа.
ПЛАЗМАФЕРЕЗ
Плазмаферез проводять з метою видалення циркулюючих аутоантитіл. Його вважають важливим методом лікування швидкопрогресуючого гломерулонефриту, зумовленого утворенням АТ до базальної мембрани клубочків нирки (на додаток до імуносупресивної терапії). Необхідний інтенсивний щоденний плазмаферез з обміном 1-3 л плазми. Всього проводять 10-14 сеансів протягом 2 тижнів. В даний час плазмаферез рекомендують і для лікування інших типів швидкопрогресуючого гломерулонефриту, зокрема pauci-імунного з швидкопрогресуючих нирковою недостатністю. При криоглобулинемии бажаний кріоафереза.
Антиагреганти І АНТИКОАГУЛЯНТИ
Швидкопрогресуючий гломерулонефрит, особливо розвинувся при ВКВ і системних васкулітах, може ускладнитися ДВС-синдромом [в тому числі в рамках вторинного антифосфоліпідного синдрому (АФС) при ВКВ], що істотно погіршує прогноз хворих. При ДВС-синдромі проводять інфузії свіжозамороженої донорської плазми - по 6-12 мл / кг в день в поєднанні з антикоагулянтами - гепарин натрій по 15 000-20 000 ОД / добу підшкірно (дозу ділять на 4 введення) або внутрішньовенно крапельно безперервно протягом доби (під контролем за показниками згортання крові).
При вторинному АФС також проводять терапію антикоагулянтами - еноксапарин натрій по 0,5-1,0 мг / кг в день 1 раз підшкірно з подальшим переходом на прийом всередину непрямихантикоагулянтів - варфарин по 2,5-10 мг / сут або феніндіон по 0, 03-0,06 г на добу, і антиагрегантів - дипіридамол по 250 мг / добу (ділять на 3-4 прийоми), ацетилсаліцилова кислота по 125 мг 1 раз на день (під контролем показників згортання крові та агрегації тромбоцитів).
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПІЯ
Крім обмеження кухонної солі в дієті до 3-5 г / сут, необхідна лікарська терапія. Препарати вибору - інгібітори АПФ, однак при вираженій нирковій недостатності їх не використовують. Інгібітори АПФ застосовують у поєднанні з петльовими діуретиками, а також самостійно. Блокатори повільних кальцієвих каналів призначають як в поєднанні з діуретиками, так і без них. При злоякісної АГ показана комбінація інгібіторів АПФ і / або блокаторів повільних кальцієвих каналів, діуретиків та β-адреноблокаторів. Слід пам'ятати про гіпертензивному вплив процесів ГК.
ГЕМОДІАЛІЗ
Гемодіаліз показаний в термінальній стадії захворювання (при розвитку ХНН), а також в період загострення при високій гіперкаліємії, гіперкреатинінемії, злоякісної рефрактерної АГ.
ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ПОЧКИ
Ефективність трансплантації нирки в якості методу радикальної корекції продовжують вивчати. Необхідно враховувати, що існує ризик рецидиву захворювання в трансплантаті.
Прогноз при швидкопрогресуючому гломерулонефриті досить серйозний. Хворі з швидкопрогресуючим гломерулонефрит, обумовленим утворенням АТ до базальної мембрани клубочків нирки, без лікування помирають протягом півроку. При лікуванні імунодепресантами річна виживаність цих хворих становить 70-90%, однак тільки 40% з них через рік не потребують гемодіалізу. Виживання особливо низька (10%) у хворих з концентрацією креатиніну в сироватці крові перед початком лікування більше 600 мкмоль / л.
Прогноз при швидкопрогресуючому гломерулонефриті в рамках васкулитов, асоційованих з АНЦА, покращився після впровадження в практику активних патогенетичних методів терапії. Ремісії вдається досягти у 75% хворих, причому у 43% з них вона зберігається довше 4 років. Концентрація креатиніну в сироватці крові перед початком лікування при цьому типі швидкопрогресуючого гломерулонефриту - основний фактор, що визначає прогноз; однак у частини хворих з нирковою недостатністю на початку захворювання і перебувають на гемодіалізі вдається домогтися позитивної відповіді на лікування та поліпшення ниркових функцій.