- Фольклорне картинка абсолютно невірна. Насправді в бляшці йде розмноження клітин, це благородний проліферативний процес, а не дегенерація - відкладення кальцію і ліпідів. Деякі з клітин починають заповнюватися жиром, і з'являються так звані пінисті клітини. До сих відкрите питання, що це - чи то обжерлися жиром макрофаги, то чи частина з них - обжерлися жиром клітини гладеньких м'язів. Потім вони лопаються, і ось тоді
утворюється масну пляму всередині.
При будь-яких запальних процесах, скажімо при туберкульозі, коли утворюється туберкулома, макрофаги теж починають накопичувати жир. Виявляється, що накопичення жиру макрофагами - це взагалі властивість запалення. Це відбувається в туберкуломах, плазмацітоми ...
Тим самим виникає питання: первинний чи той факт, що якщо жиру багато, то він відкладається в бляшках, або це вторинне наслідок запалення. Очевидно, що тут не буде відповіді.
- Першими зробили кардіологію клітинної Харкер і Росс в 1970-і роки [2]. Вони відкрили тромбоцитарний фактор росту; це був перший фактор росту, потім їх знайшли у багатьох різних клітин. Вони показали, що тромбоцити виділяють речовину, яка стимулює проліферацію різних клітин, в тому числі гладком'язових, і сказали, що в основі лежить пошкодження ендотелію.
Потім виявилося, що це може бути не просто механічне пошкодження, а наслідок багатьох чинників: куріння, підвищеного тиску, підвищену концентрацію глюкози і так далі. Якщо ендотелій пошкоджений, він перестає бути неадгезівності, до його поверхні починають прикріплятися макрофаги і тромбоцити, вони проникають під ендотелій, і це запускає проліферацію клітин і зростання бляшки.
У клініці ми стентіруем хворих. Робимо коронарографію, щоб зрозуміти, куди поставити стент, щоб розкрити посудину, - і, виявляється, іноді ставимо його неточно туди, де кінець бляшки. Тоді ми стали робити внутрікоронарний ультразвук - можна завести датчик і подивитися, де ж закінчується бляшка. Виявляється, часто зовсім не там, де ми бачимо, якщо дивимося по контрасту зсередини. Вона може займати набагато більшу частину довжини судини. А стенти просто прибирають найвужче місце. Тому стентування куди менше профілактізірует, ніж шунтування, при якому робиться обхід здебільшого судини. Ми зараз працюємо з патологоанатомами, щоб побудувати більш реальну модель бляшки.
- Там складна історія, я спеціально його не згадувала, але раз Ви запитали ... Гомоцистеїн - це амінокислота. Є рідкісна спадкова хвороба, гомоцістеінурія, при якій багато гомоцистеїну. Такі хворі, крім інших симптомів, страждають раннім атеросклерозом. Харкер і Росс використовували це як модель для вивчення пошкоджень ендотелію. Потім виявили, що у багатьох людей бувають гетерозиготні мутації за кількома генами, які
призводять до невеликого підвищення рівня гомоцистеїну, а воно корелює з прогресуванням атеросклерозу і з кількістю інфарктів. І все стали це вивчати, і ми теж, зокрема, показали, що підвищений рівень гомоцистеїну буває при синдромі Х, коли у людини ішемія, стенокардія, але атеросклерозу немає, а тільки ушкоджується ендотелій.
З'ясувалося: якщо пити вітаміни групи В, можна знизити рівень гомоцистеїну. Здавалося б: ось здорово, будемо пити вітаміни, але гомоцистеїн знижувався, а інфарктів менше не стало. Потім, я пам'ятаю, був кардіологічний конгрес і вже ближче до кінця нудну доповідь: давали вітаміни при інфаркті, щоб знизити рівень гомоцистеїну. Вони розраховували знизити смертність на десять відсотків, це можна прикинути статистично. Але дослідження було достроково припинено через підвищення смертності в групі, якій давали вітаміни. Це одне з моїх найяскравіших вражень від цих конгресів. З тих пір я ніколи ні одній людині вітаміни профілактично що не призначила. Тільки якщо доведено дефіцит вітамінів, тоді призначаємо.
Така ж класична тема - антиоксиданти. Начебто ясно, що якщо є надлишок активних форм кисню, то це погано. Так що будемо зменшувати оксидативний стрес. Антиоксиданти повинні продовжувати життя, покращувати шкіру дівчатам, і взагалі все повинно бути добре. А далі все акуратні рандомізовані дослідження показують провал наявних в даний час антиоксидантів.
- Або так, або так.
- Червоне вино пити треба, тільки все питання - скільки. За всіма епідеміологічними дослідженнями, дієта добре працює. Наприклад, чітко доведено, що в тих місцях, де споживають багато риби, менше захворюваність атеросклерозом. Причому це не спадкова схильність: якщо люди переїжджають, скажімо, з Японії в Америку і їдять більше м'ясних жирів, ризик підвищується.
Але коли стали годувати піддослідних спеціально зробленими препаратами, скажімо омегою-3, стали отримувати суперечливі результати - і так вже багато років. З антиоксидантами те ж саме: використання природних джерел антиоксидантів, перш за все овочів, безумовно, надає позитивний ефект. Але якщо даєш штучний препарат, тобто високу дозування, можна отримати зворотний ефект.
- Нас цікавлять не теорії, а факти. Ми намагаємося зрозуміти, яка роль запалення в прогресуванні зростання бляшок. І що таке взагалі бляшка.
А еволюція насправді не така велика, як здається. Ще РудольфВірхов в XIX столітті описав все дуже точно: в перших описах він вже відзначав запалення в бляшках. Залишилася навіть актуальною теорія НіколаяНіколаевічаАнічкова. президента Академії медичних наук СРСР з 1946-го по 1953 рік: ліпіди - в тому числі вживання холестерину з їжею - відіграють велику роль у виникненні атеросклерозу і ризик ішемічної хвороби.
Тваринні жири, які ми вживаємо з їжею, - це всього 10% від всіх жирів, які беруть участь в обміні холестерину. Але якщо ми вживаємо їх дуже багато, то зменшується синтез рецепторів, захоплюючих ліпопротеїди низької щільності з плазми. Людина, яка їсть багато тваринних жирів, за будовою клітин стає схожий на людей з сімейною гіперхолестеринемією, у яких початково цих рецепторів мало.
Інша справа, що це не єдиний фактор. Є люди з низьким рівнем холестерину, у яких все одно розвивається атеросклероз. Запалення, де б воно не було, - пародонтит, парапроктит, ревматоїдний артрит - корелює і з ризиком і прогресуванням атеросклерозу, і з частотою розвитку ускладнень. Є такий загальний показник - С-реактивний білок, маркер запалення. Він теж сильно корелює з частотою ускладнень атеросклерозу.
- Запалення, швидше за все, має відношення і до зростання бляшки, і до розвитку тромботичних ускладнень на її поверхні. Коли ми почали цим займатися, вже було добре відомо, що є зв'язок з ліпідами і є зв'язок із запаленням. Крім того, давно було показано, що в бляшках існує багато різних типів клітин крім гладком'язових. Це лімфоцити, макрофаги, і кількість макрофагів як ніби корелює з ризиком розвитку бляшки. Але не було робіт, де б ці клітини дивилися кількісно - працювали тільки з гистохимическими зрізами. Складність в тому, що це тканина: ми не можемо просто підрахувати окремі клітини - для цього треба пропустити їх через проточний цитометр і подивитися набір поверхневих антигенів - маркерів, характерних для кожного типу клітин. Тому ми спільно з лабораторією професора ЛеонідаБорісовічаМарголіса в National Institutes of Health в США, де вже почали займатися тканинними культурами на лімфовузлах, розробили спеціальну методику: набір коллагеназ, який розщеплює тканину і дозволяє отримати суспензію клітин, але не порушує їх антигенний склад.
Співробітники лабораторії. Фото В. Королькова
Спочатку ми описали складу лімфоцитів в бляшці. Зараз ми робимо те ж саме з макрофагами. По набору маркерів вийшло, що Т-лімфоцити в бляшках активовані значно сильніші за, ніж лімфоцити в крові того ж людини: вони на щось зреагували. На що - ми не знаємо, як раз це ми намагаємося зрозуміти. Це може бути якийсь антиген - вірус, бактерія, можуть бути окислені ліпопротеїди низької щільності, які теж є чужорідними. Ми припустили, що це можуть бути герпес-віруси. Тому що це має бути щось не дуже патогенний, з чим людина довго живе. Крім того, були літературні дані про зв'язок між високим титром антитіл до різних герпес-вірусів і захворюваністю атеросклерозом.
- Так, вірус герпесу третього типу.
- Таких чітких клінічних даних немає, але є роботи про зв'язок між високим титром антитіл, в тому числі до третього герпес-вірусу, і розвитком інсульту.
- Це герпес-вірус першого типу. З наших досліджень і з публікацій колег слід, що поки не виявлено чіткого зв'язку між герпес-вірусом першого типу і атеросклерозом.
Крім того, нещодавно нам вдалося показати, що в гострій ситуації, зокрема при гострому інфаркті міокарда, герпес-віруси визначаються безпосередньо в плазмі крові, що говорить про їх активації. Це корелює з системним запаленням, зокрема з рівнем С-реактивного білка в плазмі.
- Так, мені теж здається, що це цікаво.
- Ми багато возимося з так званими екстраклеточной везикулами - бульбашками, які виділяються різними клітинами, вони містять мікро-РНК, білки і використовуються для комунікацій з іншими клітинами. Спільно з Ануш Аракелян і Жан-Шарлем Грівелем ми розробили метод індивідуальної оцінки окремих везикул на проточному цитометрі. По набору антиген на кожній везикул ми можемо дізнатися її походження. Якість і кількість везикул розрізняються при різних патологіях, в тому числі при атеросклерозі.
А ще ми розробили метод культивування атеросклеротичних бляшок in vitro, що дає можливість вже для дослідження різних лікувальних підходів ...
2. Ross R. Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis // Science. 1976. 193: 1094-1100. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/822515