Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, карбоксиметилкрохмаль натрію (тип А), магнію стеарат.
Склад плівкової оболонки: барвник Opadry жовтий (гіпромелоза, титану діоксид, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172), макрогол 400, полісорбат 80).
10 шт. - блістери (7) - пачки картонні (2) - упаковка.
Опис препарату базується на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню.
Протипухлинний препарат. Оборотний, селективний інгібітор внутрішньоклітинної тирозинкінази, що зв'язується з рецепторами епідермального фактора росту (epidermal growth factor receptor - EGFR / ErbB1 і human epidermal growth factor receptor - HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). Відрізняється від інших бистрообратімих інгібіторів тирозинкінази повільнішою дисоціацією з ErbB1- і ЕrbВ2-рецепторами (період дисоціації 50% лиганда з ліганд-рецепторного комплексу становить приблизно 300 хв).
Крім власної активності in vitro була показана аддитивная активність лапатініба і 5-фторурацилу (активний метаболіт капецитабіну) при використанні в комбінації на чотирьох лініях пухлинних клітин. Інгібуючий ефект оцінювався на оброблених трастузумабом клітинах. Лапатініб продемонстрував значну активність на лініях імморталізованних пухлинних клітин в середовищах, що містять трастузумаб, що показує відсутність перехресної резистентності між двома лігандами HER2 + / neu / ErbB2 +.
Дослідження in vitro показали, що лапатініб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein, білок резистентності раку молочної залози) - ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-зв'язуючий касетний транспортер G1), глікопротеїну P і АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-зв'язуючий касетний транспортер B1). Також, in vitro лапатініб надавав інгібуючий ефект щодо даних переносників. Клінічне значення цих ефектів і вплив на фармакокінетику інших препаратів, а також препаратів, що мають протипухлинну активність, поки не відомо.
Клінічна ефективність і безпеку
Згідно з результатами досліджень лапатініб є активним лікарським препаратом, при його призначенні в якості монотерапії пацієнткам з метастатичним раком молочної залози. Результати дослідження показали, що одночасне застосування лапатініба з капецитабіном при лікуванні пацієнток з ЕrbВ2-позитивним поширеним раком молочної залози збільшує час до прогресії і достовірно і значимо знижує ризик прогресії захворювання.
Були виявлені тенденція до поліпшення показника виживання, і зниження ризику летального результату.
Абсорбція після прийому всередину неповна і вариабельная. Коефіцієнт варіабельності AUC становить приблизно від 50 до 100%. Визначається в системному кровотоці в середньому через 0.25 ч (діапазон 0-1.5 ч). Сmах досягається приблизно через 4 години після прийому лапатініба.
Css max в рівноважному стані при щоденному прийомі дози 1250 мг становить в середньому 2.43 (1.57-3.77) мкг / мл, AUC - 36.2 (23.4-56) мкг. ч / мл.
Лапатініб має високий ступінь зв'язування (більше ніж 99%) з альбуміном і альфа-1 кислим глікопротеїном плазми крові.
Лапатініб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, в меншій мірі з CYP2C19 і CYP2C8 з утворенням різних окислених метаболітів.
In vitro лапатініб в клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3Aі CYP2C8. Лапатініб незначно інгібує такі ферменти печінки: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2D6.
У здорових добровольців, які отримують кетоконазол (інгібітор CYP3A4) у дозі 200 мг 2 рази / добу, протягом 7 днів, системний розподіл лапатініба збільшувалася приблизно в 3.6 рази, T1 / 2 - в 1.7 рази.
У здорових добровольців, які отримують карбамазепін (індуктор CYP3A4) у дозі 100 мг 2 рази / добу, протягом 3 днів і 200 мг 2 рази / добу протягом 17 днів, системний розподіл лапатініба знижувалося на 72%.
T1 / 2 збільшується дозозависимо при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб прийому, T1 / 2 рівноважного стану становить 24 год.
В основному виводиться кишечником - в середньому 27% в незміненому вигляді, менше 2% прийнятої дози виводиться нирками в незміненому вигляді і у вигляді метаболітів.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Малоймовірно вплив порушення функції нирок на фармакокінетику лапатініба.
Фармакокінетика лапатініба вивчалася при помірних (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю, n = 8) і важких (> 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю, n = 4) порушення функції печінки. AUC лапатініба після прийому одноразової дози 100 мг збільшується на 56% і 85% відповідно.
- поширена і / або метастатична пухлина молочної залози з гіперекспресією ErbB2 + (HER2 +) - рецепторів, в складі поєднаної терапії з капецитабіном, у хворих, які раніше отримували терапію, що включала трастузумаб.
Курс лікування лапатініб може проводитися тільки фахівцем, що має досвід у застосуванні протипухлинних препаратів. Лапатініб приймається в комбінації з капецитабіном.
Рекомедуемая доза лапатініба становить 1250 мг (5 таб.) / Добу, одноразово, щодня. Лапатініб приймають за 1 год до або через 1 год після прийому їжі.
Пропущені дози лапатініба не заповнює, тобто приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами, не слід.
Досвіду застосування препарату у дітей немає
Не відмічено відмінностей в ефективності, переносимості та безпеки лапатініба в залежності від віку (літні пацієнти).
Пацієнтам з порушеннями функції нирок не потребують корекції режиму дозування.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки недостатньо даних для формування конкретних рекомендацій щодо корекції режиму дозування.
Призупинення прийому лапатініба або зменшення дози
Порушення з боку серцево-судинної системи
Інтерстиціальний легеневий процес / пневмоніти
Лікування лапатініб має бути припинено в разі появи легеневих симптомів свідчать про розвиток інтерстиціального легеневого процесу / пневмоніту 3 ступеня або більше (за класифікацією небажаних явищ Національного Онкологічного Інституту).
Інші прояви токсичності препарату
Рішення про припинення застосування або зміну дозування препарату може бути прийнято, коли рівень розвиваються токсичних ефектів більше або дорівнює 2 ступеня за класифікацією небажаних явищ Національного Онкологічного Інституту. Лікування може бути розпочато знову з дози 1250 мг / сут, якщо рівень токсичних ефектів знизився до 1 ступеня та менше. У разі повторного виникнення токсичних ефектів доза лапатініба повинна бути знижена до 1000 мг / сут.
Безпека лапатініба оцінювалася як при монотерапії, так і при одночасному застосуванні з капецитабіном.
Частота виникнення небажаних явищ класифікувалась наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100, <1/10), иногда (?1/1000, <1/100), редко (?1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
З боку травної системи: дуже часто - анорексія, діарея (яка може призводити до дегідратації), нудота, блювота; іноді - гіпербілірубінемія, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ.
З боку серцево-судинної системи: часто - зниження фракції викиду лівого шлуночка (90% - симптоматичне). Дозволялося спонтанно у 60% пацієнтів після відміни препарату. Симптоматичне зниження фракції викиду лівого шлуночка спостерігалося у 0.1% пацієнтів (диспное, серцеву недостатність, відчуття серцебиття).
З боку дихальної системи: іноді - інтерстиціальний легеневий процес / пневмоніт.
Дерматологічні реакції: дуже часто - висип (включаючи акне).
З боку організму в цілому: дуже часто - слабкість.
Лапатініб в комбінації з капецитабіном
Додатково до вище описаним, такі небажані реакції спостерігалися на тлі поєднаного застосування лапатініба і капецитабіну з частотою вище 5%, в порівнянні з монотерапією капецитабіном.
З боку травної системи: дуже часто - диспепсія.
Дерматологічні реакції: дуже часто - сухість шкіри.
Спостерігалися з однаковою частотою в групі лапатініб + капецитабин і в групі капецитабіну
З боку травної системи: дуже часто - стоматит, запор, болі в ділянці живота, гіпербілірубінемія.
Дерматологічні реакції: дуже часто - долонно-підошовна еритродизестезія.
З боку організму в цілому: дуже часто - мукозит.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - болі в спині і кінцівках.
З боку центральної нервової системи: дуже часто - безсоння; часто - головний біль.
- період лактації (грудного вигодовування);
- підвищена чутливість до лапатініб або будь-якого іншого компоненту препарату.
Слід враховувати інформацію про наявних протипоказання і безпеки застосування препарату капецитабин, якщо він призначається в поєднанні з лапатініб.
З обережністю слід призначати препарат при станах, які можуть призводити до левожелудочковойнедостатності, порушеннях функції печінки помірного або тяжкого ступеня (7 і більше балів за шкалою Чайлд-П'ю).
Вагітність і ЛАКТАЦІЯ
Чи не відомі випадки застосування лапатініба при вагітності.
Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про використання адекватної контрацепції, а також, перериванні вагітності, в період лікування лапатініб. При застосуванні в дозах, токсичних для матері, лапатініб не володів тератогенних властивостями в дослідженнях на вагітних мишах і кроликах але, в той же час, був причиною виникнення деяких відхилень у розвитку.
Жінкам і чоловікам під час терапії лапатініб і як мінімум протягом 3-х місяців після її закінчення необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Невідомо, чи виводиться лапатініб з грудним молоком. Під час терапії лапатініб рекомендується припинити грудне вигодовування через можливе виникнення характерних небажаних явищ у немовляти.
Лікування лапатініб слід проводити тільки під контролем фахівця, який має досвід проведення хіміотерапії.
Є повідомлення про випадки розвитку інтерстиціального легеневого процесу і пневмоніту в зв'язку з прийомом лапатініба. Пацієнти повинні перебувати під наглядом на предмет виникнення легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального легеневого процесу / пневмоніту.
Рекомендується призначення протидіарейних препаратів при першому розвитку симптомів. При діареї тяжкого ступеня може знадобитися призначення електролітів і рідини для попередження дегідратації (всередину або в / в), призупинення прийому лапатініба або відміна препарату.
Застосування лапатініба супроводжується гепатотоксичностью, яка рідко може бути важкою. Функцію печінки (рівень амінотрансфераз, білірубіну і ЛФ) слід контролювати до початку лікування, потім щомісячно, або за клінічними показаннями. Лікування лапатініб слід припинити у випадку тяжкого порушення функції печінки; таким пацієнтам повторне лікування Тайвербом не призначається. Відомі випадки гепатотоксичності при призначенні інгібіторів тирозинкінази.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Механізм дії лапатініба дозволяє припустити відсутність впливу на здатності до концентрації уваги. Проте, слід враховувати загальний клінічний стан пацієнта і можливий розвиток небажаних явищ при оцінці здібностей до управління автомобілем і роботі з механізмами, що вимагають швидкості реакції.
Максимальна добова доза в дослідженнях становила 1800 мг.
Більш частий прийом препарату може призводити до підвищення концентрацій лапатініба в сироватці крові, тому не слід приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами.
Симптоми: зареєстровано одне повідомлення про прийом 3000 мг лапатініба протягом 10 днів і розвилася діареї 3 ступеня і блювоті на 10-й день. Симптоми вирішилися після в / в регидратации і відміни терапії.
Лікування: симптоматична терапія. Гемодіаліз не ефективний. Специфічного антидоту до лапатініб не існує.
Інгібітори або індуктори CYP3A можуть впливати на фармакокінетику лапатініба. При одночасному застосуванні лапатініба і відомих інгібіторів CYP3A (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, грейпфрутовий сік) необхідно дотримуватися обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними реакціями. При необхідності одночасного призначення пацієнту сильного інгібітору CYP3A4 необхідно зменшити дозу лапатініба до 500 мг / сут, розрахованої так, щоб скорегувати AUC лапатініба до величини, що відповідає застосуванню лапатініба без інгібіторів. Однак, в даний час немає клінічних даних про застосування лапатініба при такій корекції дози у пацієнтів, які отримують потужний інгібітор CYP3A4. Після скасування сильного інгібітору, тільки після виведення його з організму, через приблизно 1 тиждень слід знову збільшувати дозу лапатініба до рекомендованої.
При одночасному застосуванні лапатініба і відомих індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн) і необхідно дотримуватися обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними реакціями.
При необхідності одночасного призначення пацієнту сильного індуктора CYP3A4 дозу лапатініба необхідно підбирати грунтуючись на переносимості, поступово підвищуючи її з 1250 мг / сут до 4500 мг / сут. Ця доза розраховується так, щоб скорегувати AUC лапатініба до величини, що відповідає застосуванню лапатініба без індукторів. Однак в даний час немає клінічних даних про застосування лапатініба у пацієнтів, які отримують сильний індуктор CYP3A4. Після скасування сильного індуктора, тільки через приблизно 2 тижні слід знову зменшити дозу лапатініба до рекомендованої.
Лапатініб пригнічує in vitro CYP3A4 і CYP2C8 в клінічно значущих концентраціях. Необхідна обережність при одночасному призначенні лапатініба і препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном, що є субстратами цих ферментів. Лапатініб є субстратом для транспортних білків глікопротеїн P і BCRP. Інгібітори та індуктори цих білків можуть змінювати дію і / або розподіл лапатініба.
Лапатініб пригнічує транспортні білки глікопротеїн P, BCRP і ОАТР1В1 in vitro. Клінічне значення даних ефектів не вивчалось, але не виключено, що лапатініб може впливати на фармакокінетику субстратів глікопротеїн P (наприклад, дигоксину), BCRP (наприклад, топотекану) і ОАТР1В1 (наприклад, розувастатіна).
Одночасне застосування лапатініба з капецитабіном або трастузумабом не впливає на фармакокінетичні параметри препаратів.
Умови відпуску З АПТЕК
Препарат відпускається за рецептом.
Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° С. Термін придатності - 2 роки.