Ефективність та безпечність ферментних препаратів з точки зору доказової медицини
Стаття присвячено одній з груп лікарськіх ЗАСОБІВ, что найчастіше прізначаються в гастроентерології, - групі ферментних препаратів. Представлені дані ДОСЛІДЖЕНЬ їх ефектівності та безпеки. Хоча вісокоякісні рандомізовані контрольовані дослідження, что підтверджують ефективність ферментних препаратів, а такоже Преимущества тих або других конкретних ферментних препаратів, практично відсутні, віходячі з наявний клінічного досвіду, їх все ж слід розглядаті як ефектівні терапевтічні засоби корекції зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залоза и додатковий метод купірування панкреатічного болю.
The article deals with one of the most commonly prescribed group of drugs in gastroenterology - a group of enzyme preparations. Data from studies of their efficacy and safety are given. Although high-quality randomized controlled trials supporting the efficacy of enzyme preparations, as well as the benefits of specific enzyme preparations are practically nonexistent, based on clinical experience, they should still be considered as an effective therapeutic agents of the correction of exocrine pancreatic insufficiency and additional method for relief of pancreatic pain.
ферментні препарати, дослідження, внешнесекреторная недостатність підшлункової залози.
ферментні препарати, дослідження, зо-внішньосекреторна недостатність підшлункової залоза.
enzyme preparations, trials, exocrine pancreatic insufficiency.
Одними з найбільш часто призначаються медикаментів в общетерапевтической і гастроентерологічної практиці є препарати, що містять ферменти підшлункової залози (ПЖ). Вони розглядаються як безпечні і добре переносяться засоби, ефективні при зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ВНПЖ) і широкому спектрі гастроентерологічних розладів, що супроводжуються синдромами диспепсії і мальдигестії [10]. ВНПЖ - прояв панкреатичної патології, такої як хронічний панкреатит (ХП), перенесений гострий некротичний панкреатит, рак ПЖ, кістозний фіброз, операції на ПЖ, обструкції головної панкреатичної протоки. Крім того, ВНПЖ зустрічається при деяких екстрапанкреатичної захворюваннях (целіакія, хвороба Крона, первинний біліарний цироз, склерозуючий холангіт, резекції шлунка або тонкої кишки) і метаболічних розладах (гіперкальціємія, гіперліпопротеїнемія) [17]. Вважається, що 8-10% всіх гастроентерологічних хворих мають в тій чи іншій мірі виражену ВНПЖ [3, 15].
Ферментні препарати (ФП) є основними засобами для лікування ВНПЖ і проведення так званої замісної ферментної терапії (ЗФТ). Основною метою ЗФТ є оптимізація якості життя пацієнтів з ВНПЖ шляхом корекції порушення всмоктування макро і мікроелементів, нормалізації мікронутрієнтного статусу, а також зменшення або усунення абдомінальних симптомів, пов'язаних з мальдігестія (стеаторея, хронічний діарейнимсиндром, біль, диспепсичні явища і втрата ваги) [17 ]. Згідно з результатами недавнього великого Північноамериканського рандомізованого клінічного дослідження (РСІ), на практиці ЗФТ застосовувалася у 70% дорослих пацієнтів з ХП, головним чином у тих, у кого були стеаторея, ознаки мальнутріціі і абдомінальний біль [3, 31].
Останнім часом серед практичних лікарів і численних пацієнтів шириться невдоволення результатами застосування ФП, що супроводжується частою зміною різних ФП і зміною схем їх прийому. Нерідко причинами цього є самостійний прийом ФП пацієнтами при будь-яких порушеннях травлення і ігнорування рекомендованих показань для їх призначення. Крім того, часто не враховуються відмінності ФП за складом і формою випуску, можлива втрата їх активності (прийом прострочених препаратів), наявність супутніх захворювань тонкої кишки, погана прихильність хворих до лікування (продовження вживання жирів, неакуратний прийом ФП) та інші фактори [10, 13]. Продовження безсистемного призначення ФП і ігнорування їх диференційованого застосування за показаннями може призвести до того, що багато практичні лікарі та пацієнти просто зневіряться в ефективності цього класу медикаментів. Тому доцільно ще раз повернутися до цього питання і розглянути ефективність і безпеку ФП, виходячи з принципів доказової медицини, тим більше що в останні роки в цій області відбулися істотні зміни.
Терапевтичне застосування ферментів стало можливим після того, як в США в 1938 році був прийнятий Федеральний акт про харчові продукти, ліки і косметичні засоби, хоча він і не визначав вимоги з безпеки та ефективності ФП. Згідно з цим законом ФП не проходили дослідження з визначення оптимальної дози, а також дослідження ефективності та безпеки, які в даний час потрібні для всіх реєстрованих препаратів [11, 17]. Так, ще зовсім недавно мікрокапсульовані препарати ферментів надходили на ринок США без офіційного схвалення Food Drug Administration (FDA) і застосовувалися, по суті, як харчові добавки, оскільки вони підпадали під дію нормативних актів 1938 року. Багато в чому це було пов'язано з тим, що даних доказової медицини щодо ефективності і безпеки ФП було і залишається не дуже багато.
У кількох дослідженнях порівнювалися різні системи доставки ФП з додаванням інгібітору протонної помпи (омепразол) або без нього. Було показано, що додавання омепразолу до ФП асоціювалося зі значним зниженням показників ФЕЖ, хоча при цьому знижувався переварювання білка. Загалом, був зроблений висновок, що використання омепразолу (або Н2 антагоніста) є простою потенційної терапевтичної опцією для підвищення ефективності лікування мальабсорбції жирів [5, 9, 29].
Таким чином, хоча дані проведених РСІ дають підстави вважати, що ФП є ефективними при порушеній абсорбції жиру, проте переваг препаратів конкретного виробника або конкретної системи доставки ферментів для лікування порушеною абсорбції жиру у пацієнтів з ВНПЖ достовірно виявлено не було. На жаль, більшість проведених РСІ були значно обмеженими з методологічної точки зору. Це включало неправильний розмір вибірки для визначення наявності / відсутності переваг, відсутність плацебо-контрольованих групи дослідження, відсутність періоду «відмивання» між періодами активного лікування, недостатність детальних звітів про побічні ефекти і неналежні звіти про значення абсорбції жиру до терапії в порівнянні із значенням після терапії. Проведені дослідження не розмежовували результати в залежності від наявності у пацієнтів алкогольного ХП і не оцінювали вплив поточного зловживання алкоголем на ефективність ЗФТ [26]. Крім того, ці дослідження остаточно не встановили, чи є високі дози ФП більш ефективними при порушеній абсорбції жиру [30]. На жаль, за винятком одного дослідження, в цих РСІ не проводилася оцінка важливих моментів контролю якості, рекомендованих FDA, зокрема: 1) терміну придатності або ефективності цих препаратів через 12 місяців; і / або 2) концентрації свинячих ферментів в препараті (наприклад, в деяких ФП містилося не 100%, що заявляється кількості ферментів, а відзначалися варіації до ± 65%) [10, 11].
Серед ФП, що є у продажу, тільки препарати з ентеросолюбільним покриттям показали в подвійних сліпих РСІ достатню терапевтичну ефективність для лікування ВНПЖ, пов'язаної з ХП [7, 22, 32]. Замісна ферментна терапія покращує травлення і всмоктування поживних речовин, а також асоціюється зі значним поліпшенням якості життя пацієнтів з ХП [19, 24]. Доза прийнятих ферментів повинна бути достатньою для заміщення екзокринної функції підшлункової залози. В цілому, хоча не було проведено рандомізованих досліджень, які порівнюють різні дозування ферментів, дослідження показали, що клінічної ефективності можна досягти при мінімальній дозі 40 000-50 000 ОД ліпази з кожним основним прийомом їжі і при половині цієї дози (20 000-25 000 ОД ) з ранковими або полуденними перекушуваннями (рівень доказовості: 5; клас рекомендацій: D) [4, 6, 7, 20, 32]. Ферменти необхідно приймати безпосередньо під час прийому їжі або після нього (рівень доказовості: 1b; клас рекомендацій: A) [4, 8].
Незважаючи на застосування ФП в формі мінімікросфер з ентеросолюбільним покриттям і використання відповідних доз з оптимальним режимом дозування, ЗФТ не приносить результатів в нормалізації перетравлення жирів майже у 40% пацієнтів з ВНПЖ на тлі ХП [6, 9]. Основними факторами неефективності лікування є недотримання пацієнтом режиму лікування, підвищення кислотності шлунка і наявність надлишкового бактеріального росту в кишечнику. Інгібування кислотної секреції за допомогою інгібіторів протонного насоса значно покращує ефективність ЗФТ мінімікросферами з ентеросолюбільним покриттям у пацієнтів з ВНПЖ на тлі ХП, які дали незадовільну відповідь на монотерапію ферментами (рівень доказовості: 1b; клас рекомендацій: A) [4, 9]. Симптоматичний відповідь на замісну ферментну терапію (тобто поліпшення або позбавлення від симптомів і таких ознак, як діарея, здуття або втрата маси тіла) не означає, що у пацієнтів з ВНПЖ на тлі ХП травна функція і нутрітивного статус нормалізувалися [6, 7]. Отже, моніторинг відповіді на терапію повинен базуватися на об'єктивних параметрах - нормалізації травної функції, що визначається за допомогою вимірювання Каж і ФЕЖ, результатів 13 Стрігліцерідного дихального тесту або стандартизації нутрітівного статусу пацієнта. Изза обмеженою доступності згаданих діагностичних тестів для того, щоб зробити висновок про ефективність замісної ферментної терапії, в більшості випадків досить нормалізації нутритивного параметрів і симптоматичного поліпшення (рівень доказовості: 2b; клас рекомендацій: B) [4, 16, 27].
Ще один аспект застосування ФП, який до цих пір не має належної доказової бази, - це використання ФП з високою протеолітичної активністю для контролю болю у хворих ХП. Основою їх використання з цією метою є здатність руйнувати холецістокінінрілізінг фактор в дванадцятипалій кишці. В результаті знижується продукція і вивільнення холецистокініну (ХЦК), отже, за механізмом зворотного зв'язку гальмується і секреція ПЖ [3, 15, 24]. Знижується тиск в протоках і паренхімі органу, зменшується його ішемія, стає менше напруга капсули, в результаті чого зменшується або придушується больовий синдром. Даний аспект був об'єктом декількох РСІ і метааналізу [28, 33]. Всього проведено 7 РСІ, позитивні результати щодо купірування болю підтверджені тільки в 2 дослідженнях. Зокрема, у великому Північноамериканському панкреатическом ісследованіі2 було обстежено 1000 пацієнтів з ХП і 695 пацієнтів контролю. ФП з протибольовий метою застосовувалися всього у 363/516 (70%) пацієнтів, причому в якості монотерапії - у 263/363 (74%) пацієнтів, в комбінації з іншими методами - у 100/363 (26%) пацієнтів [31]. Виявилося, що пацієнти з ХП і переміжною болем вживали ФП в 2 рази частіше, а пацієнти з постійною і вираженим болем - майже в 3 рази частіше, ніж пацієнти тільки з ВНПЖ [3].
Таким чином, високоякісні РСІ, що підтверджують ефективність ФП, а також переваги тих чи інших конкретних ФП практично відсутні. Проте, виходячи з наявного клінічного досвіду, їх все ж слід розглядати як ефективні терапевтичні засоби корекції ВНПЖ і додатковий метод купірування панкреатичної болю. Терапевтичний відповідь на будь-який ФП вельми варіабельний і залежить від багатьох факторів (форма випуску, доза, наявність супутніх захворювань, вік і ін.). Одним з високоефективних універсальних сучасних ФП, який може і повинен застосовуватися як для корекції ВНПЖ, так і для лікування больового синдрому при ХП, є Пангрол ® 25000. У міру вдосконалення методологічних аспектів ефективність і безпеку різних ФП як при ВНПЖ, так і в лікуванні больового синдрому при ХП повинна бути переконливо продемонстрована в наступних РСІ.
У статті розглянуті етіологія і сучасні діагностичні методи дослідження зовнішньосекреторної.