Акне є андрогенозалежні поразкою пілосебоцейного комплексу, в зв'язку з чим представляється виправданим використання комбінованих оральних контрацептивів, що містять прогестини з антиандрогенной активністю, для лікування цього захворювання в поєднанні з іншими методами терапії. У статті наводиться фізіологічне обгрунтування використання препаратів, що містять диеногест при лікуванні акне.
Ключові слова: акне, комбіновані оральні контрацептиви, диеногест.
Акне є андрогенозалежні поразкою пілосебоцейного комплексу, маніфестують, як правило, під час адренархе у віці 8-10 років, клінічні прояви досягають піку у віці близько 17 років. Всі жінки страждали на це захворювання в той чи інший момент підліткового періоду [1]. Хоча акне традиційно вважається проблемою пубертату, у дорослих жінок вони зустрічаються досить часто. Так, за даними A.C. Perkins і співавт. 45% жінок у віці 21-30 років, 26% у віці 31-40 років і 12% у віці 41-50 років страждають акне [2].
У патогенезі акне основну роль відіграють такі чинники, як збільшення продукції шкірного сала, гіперколонізаціі Propionibacterium acnes, гіперпроліферація / гиперкератоз гирла (воронки) пило-себоцейного комплексу і запалення. В останні роки з'явилися дані, що свідчать про те, що запальні явища передують розвитку гіперкератінізацію волосяного фолікула. В експериментах було показано, що інтерлейкін-1α стимулює утворення комедонов незалежно від колонізації Propionibacterium acnes. Спадкові фактори, надлишок андрогенів, ліпіди їжі, куріння можуть впливати на функцію себоцітов і стимулювати подібне преклінічного стерильне запалення [1, 5].
Продукція шкірного сала збільшується в результаті фізіологічного і патологічного зміни секреції андрогенів. У жінки джерелами андрогенів є в першу чергу яєчники і надниркові залози. Акне найчастіше маніфестує в період адренархе, коли наднирник починає синтезувати у великих кількостях дегідроепіандростерон. Крім того, акне може розвиватися при захворюваннях, що супроводжуються надлишком андрогенів, таких як синдром полікістозних яєчників, некласична форма вродженої дисфункції кори надниркових залоз, синдром HAIRAN, андрогенпродуцірующей пухлини. Спалахи акне також спостерігаються в періоди стресу, який супроводжується збільшенням продукції адреналових андрогенів [1]. У пілосебоцейном комплексі є всі необхідні ферменти як для синтезу андрогенів de novo, так і для периферичної конверсії 17-кетостероїдів в тестостерон, 50% якого у жінок утворюється саме цим шляхом. У культурі клітин себоцітов було показано, що анд-рогени викликають дозозалежну проліферацію себоцітов, а ліпогенного активність визначається лигандами рецепторів, які активуються проліфератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), зокрема лінолевої кислотою. Чутливість дериватів шкіри до андрогенів обумовлена не тільки наявністю в них андрогенового рецепторів, а й активністю ферменту 5α-редуктази, яка забезпечує периферичну конверсію тестостерону в його більш активний метаболіт дигідротестостерон. У культурі клітин себоцітов було продемонстровано, що тестостерон збільшує продукцію 5α-дигидротестостерона. Таким чином, PPAR і його ліганди є кофакторами, необхідними для повноти розвитку ефекту андрогенів щодо сальної залози [6, 7].
Методи лікування акне
З огляду на МУЛЬТИФАКТОРНОЇ патогенезу акне, поєднання декількох методів терапії часто призводить до оптимального результату внаслідок впливу на більшу кількість механізмів його розвитку. Зовнішня терапія призначається хворим незалежно від ступеня тяжкості захворювання, в тому числі в комбінації системної терапією. Для системної терапії акне застосовують антибіотики, ретиноїди і гормональні препарати; і саме дві останні групи забезпечують зниження продукції шкірного сала. У жінок з акне і іншими симптомами гіперандрогенії та / або гіперандрогенеміей патогенетично обгрунтованим видається призначення гормональної терапії.
Основною метою гормональної терапії є зниження продукції шкірного сала, проте вона також може грати роль в зменшенні гіперкератінізацію волосяного фолікула.
Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) включають естрогеновий компонент (в більшості випадків етинілестрадіол) і прогестінових компонент, який може варіювати. Естрогени зменшують продукцію шкірного сала, діючи як локально, на рівні сальних залоз, так і системно. По-перше, естрогени здатні регулювати гени, залучені в продукцію себума і зростання сальних залоз [8]. По-друге, вони знижують оваріальну продукцію андрогенів за рахунок придушення секреції гонадотропінів. По-третє, естрогени збільшують синтез глобуліну, що зв'язує статеві гормони в печінці [1].
Слід пам'ятати про те, що КОК є препаратами другої лінії терапії незалежно від гормональних порушень [9]. При цьому необхідно враховувати той факт, що при вагітності протипоказані майже всі препарати топічної дії (за винятком азелаїнової кислоти), тетрациклін, а також ізотретиноїн, що вимагає використання надійних методів контрацепції у жінок репродуктивного віку [10]. У систематичному огляді А.О. Arowojolu і співавт. було показано, що КОК ефективні у відношенні як запальних, так і незапальних форм акне, на тлі їх прийому зменшується число поразок і ступінь їх вираженості. Відмінності в порівняльній ефективності КОК, що містять різні типи і дози прогестинів, не настільки очевидні [11]. Згідно з рекомендаціями Європейського дерматологічного форуму (European Dermatology Forum, EDF) системні антіандрогени не рекомендуються для лікування комедональние акне, а також легкої і среднетяжелой ступеня папуло-пустулезной форми захворювання. Призначення антиандрогенів виправдано в поєднанні з системної антибактеріальної або топічної терапією при тяжкого ступеня папуло-пустульозні акне, а при конглобатні формі захворювання - тільки в поєднанні з системною антибіотикотерапією [5].
Більшість прогестинів, що входять до складу в КОК, є дериватами тестостерону і володіють андрогенної активністю. Реалізація андрогенного ефекту синтетичних прогестинів обумовлена підвищенням вільного тестостерону в крові, що пов'язано з наступними механізмами: зв'язуванням і активацією рецепторів до андрогенів через структурної схожості з тестостероном, витісненням тестостерону з зв'язку з глобуліном, що зв'язує статеві гормони; пригніченням синтезу глобуліну, що зв'язує статеві гормони в печінці. Остаточний андрогенний ефект небажаний, так як нівелює позитивний вплив естрогенів і клінічно може проявлятися в появі андрогензаві-сімих симптомів, несприятливій зміні ліпідного спектра крові, погіршення толерантності до глюкози, збільшення маси тіла внаслідок анаболічного дії.
Еволюція прогестинів проходила по шляху збільшення селективності і зниження андрогенної активності, яка у їх представників III покоління, таких як дезогестрел і гестоден, зведена до мінімуму. Деякі прогестини, в тому числі ципротерону ацетат і дроспіренон, не є похідними тестостерону і діють як антагоністи андрогенового рецепторів. Прогестаген IV покоління диеногест є похідним 19-нортестостерона, проте в його складі відсутній етініловая група в позиції С-17 і є додаткова подвійна зв'язок в «В» кільці (С 9-10), що додало йому ряд специфічних властивостей. Він має виражену гестагенной активністю, порівнянної з такою 19-нортестостерона, при цьому у нього немає естрогенної, глюкокортикоїдної та андрогенної активності. Унікальна особливість гібридних гестагенів, до яких відноситься диеногест, полягає в тому, що вони об'єднали переваги 19-норстероидов і похідних прогестерону.
Для перших характерні наступні позитивні якості: висока біодоступність при прийомі всередину, короткий плазмовий період напіввиведення, виражений гестагенний ефект на ендометрій, надійне придушення овуляції. Переваги похідних прогестерону полягають у відсутності андрогенного ефекту, метаболічної нейтральності та мінімальної здатності до зв'язування з глобуліном, що зв'язує статеві гормони. Дієногест не зв'язується з цим типом транспортних білків, що не витісняє тестостерон з зв'язку з ним, що безумовно підсилює його антиандрогенні властивості. У фармакологічних тестах Хершбергер in vivo оцінювалася антиандроген-ва активність прогестинів щодо такої ціпротеронацетат, яка була прийнята за 100%. Дієногест мав найбільш вираженим антіандро-генним ефектом, який склав 40%, дроспіренон і хлормадинону ацетат характеризувалися менш вираженою антиандрогенной активністю, яка склала 30 і 20% відповідно [12]. Що стосується клінічної ефективності диеногест-містять КОК щодо акне, то в подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні вони були порівнянні з ципротерона ацетил-містить КОК і достовірно значимо ефективніше плацебо [13]. Ці дані підтверджують доцільність використання КОК, що містять диеногест, у жінок зі схильністю до акне.
Що стосується застосування КОК в педіатричній популяції, то основне питання полягає в тому, який вік початку їх прийому можна вважати безпечним. Згідно з рекомендаціями Американського товариства акне і розацеа, які були схвалені Американською академією педіатрії, КОК можуть призначатися дівчатам пубертатного віку, які страждають на середньотяжкі і тяжкі форми акне, в якості терапії другої лінії. У зв'язку з побоюваннями щодо зростання і мінеральної щільності кісткової тканини багато експертів рекомендують утримуватися від призначення КОК з метою лікування акне, які не асоційованого з ендокринною патологією, до моменту закінчення 1 року після менархе [14].
Таким чином, з огляду на той факт, що акне є андрогенозалежні захворюванням, патогенетично обгрунтованим видається призначення гормональної терапії, яка, однак, не може бути самостійним методом лікування. При цьому у жінок репродуктивного віку, які страждають акне, може виникнути необхідність в надійної контрацепції, яку можуть забезпечити КОК, і саме цим методом контролю фертильності слід віддати перевагу в даній клінічній ситуації.
При виборі препарату перевагу слід віддавати КОК, що містить прогестини останнього покоління, що володіють метаболічної нейтральністю і антиандрогенной активністю, яким і є диеногест.