- Діабет MODY означає «діабет дорослого типу у молодих» (Maturity-onset diabetes of the young).
- MODY-діабет - моногенна форма діабету, що характеризується
- раннім початком,
- аутосомно-домінантним типом успадкування,
- в основі - мутація генів,
- що викликає порушення в роботі острівковогоапарату підшлункової залози.
- Поширеність MODY-діабету - менше 2% від усіх випадків діабету,
- зазвичай помилково діагностується як цукровий діабет 1 або 2 типу.
- MODY-діабет може бути діагностований тільки на підставі результатів молекулярно-генетичного дослідження.
- На сьогоднішній день відомо 13 типів діабету MODY, для визначення яких обов'язково виявлення мутацій в певних генах.
- Правильна генетична діагностика вкрай важлива, так як:
- різні типи діабету вимагають різної тактики ведення пацієнтів,
- необхідно прогностичне генетичне тестування родичів пацієнта без ознак цукрового діабету.
Класифікація та фенотипічні ознаки MODY-діабету
Генетична гетерогенність MODY
MODY-діабет - це моногенна форма діабету, що володіє
- генетичної,
- метаболічної
- клінічної різнорідністю.
Гени, відомі в даний час, мутації в яких викликають діабет MODY:
- Ген ядерного фактора гепатоцитів 4α (HNF4A; MODY1),
- Ген глюкокинази (GCK; MODY2),
- Ген ядерного фактора гепатоцитів 1α (HNF1A; MODY3),
- Ген транскріптаціонного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),
- Ген фактора транскрипції 2 (TCF2) або ядерний фактор гепатоцитів 1β (HNF1B; MODY5),
- Ген фактора нейрогенной диференціювання 1 (NEUROD 1; MODY6),
- Ген Kruppel-подібного фактору 11 (KLF11; MODY7),
- Ген карбоксил-Етер-ліпази (CEL; MODY8),
- Ген PAX4 (PAX4; MODY9),
- Ген інсуліну (INS; MODY10),
- B-лімфоцит киназа (BLK; MODY11),
- АТФ-зв'язує Кассетті, суб-сімейство C (CFTR / MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),
- Ген KCNJ11 (MODY13).
В даний час 13 відомих генів не пояснюють всі випадки виявленого діабету MODY, що має на увазі наявність ще невідомих генних мутацій.
Найбільш поширені причини MODY-діабету це мутації в генах:
У пацієнтів з країн Азії гени, мутації яких призводять до MODY-діабету, відрізняються:
- У Кореї, тільки у 10% пацієнтів з MODY-діабет або цукровий діабет 2 типу з раннім початком (ЦД2) були виявлені відомі MODY генні мутації (HNF1A 5%, GCK 2,5%, і 2,5% HNF1B),
- в Японії і Китаї - від 10% до 20%.
- Це вказує на необхідність виявлення нових генів, дефекти яких можуть призводять до діабету MODY в країнах Азії.
Таблиця 1.Клініческіе і молекулярно-генетичні характеристики різних типів діабету MODY.
КЛІНІЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПІВ ДИАБЕТА MODY
GCK -MODY (MODY2)
Глюкокіназа - гликолитический фермент,
- каталізує перетворення глюкози в глюкозо-6-фосфату,
- контролює глюкозо-опосередковане вивільнення інсуліну з β-клітин.
GCK -MODY, найбільш поширена форма (приблизно 48%) серед осіб європеоїдної раси.
- Проте, лише невелика частка (<5%) из выявленных случаев диабета MODY в Корее и Китае были вызваны GCK -MODY.
Клінічна картина проявляється у вигляді:
- помірної гіперглікемії натщесерце з народження (від 5,5 до 8,0 ммоль / л, глікозильований гемоглобін в діапазоні 5.8% до 7.6%),
- незначне погіршення з віком,
- протікає безсимптомно - часто вперше діагностуються під час рутинного скринінгу або під час вагітності,
- рідко призводить до тяжких ускладнень.
Пацієнти з GCK -MODY не потребують лікування поза вагітності, так як:
- цукрознижувальна терапія неефективна,
- відсутні пізні ускладнення.
Під час вагітності може вимагати терапії інсуліном, для запобігання надмірного росту плода.
HNF1A -MODY (MODY3)
Гетерозиготні мутації HNF1A ведуть до прогресивної дисфункції β-клітин, що призводить до діабету на початку дорослого життя:
- у 63% носіїв даного гена до 25 років,
- практично у 100% до 55 років.
У носіїв глюкозурія з'являється ще до маніфестації діабету через знижену ниркової реабсорбції глюкози.
- Гіперглікемія може бути важкою,
- погіршується протягом життя,
- ризики мікро- і макросудинних ускладнень схожі з цукровим діабетом 1 типу (СД1) і ЦД 2 типу.
Необхідний ретельний глікемічний контроль.!
Пацієнти з HNF1A -MODY чутливі до терапії:
- препаратами сульфонілсечовини (терапія першої лінії),
- з плином часу може знадобитися інсулін.
HNF4A -MODY (MODY1)
- Перший описаний тип діабету MODY.
- HNF4A - фактор транскрипції, що знаходиться в печінці, кишечнику, нирках і підшлунковій залозі.
- Бере участь в регуляції генів, необхідних для метаболізму та транспорту глюкози.
- HNF4A мутації складають менше 10% випадків MODY в Європі, і більш ніж 103 мутацій в 173 сім'ях були визначені до сих пір.
- Гетерозиготні мутації HNF4A призводять до
- значною макросоміі плода, за рахунок збільшеної секреції інсуліну,
- розвитком неонатальної гіпоглікемії у плода.
- Характерні відсутність глюкозурії і низькі Аполіпопротеїни (apoA11, apoCIII і апоВ) HNF4A -MODY.
- Препарати сульфонілсечовини є препаратами першої лінії у даних пацієнтів.
PDX1 -MODY (MODY4)
- PDX1 (фактор інсулінового промотору 1 [IPF1]) - фактор транскрипції,
- бере участь у розвитку підшлункової залози і експресії гена інсуліну.
- Гомозиготна мутація може привести до перманентного діабету новонароджених внаслідок недорозвинення підшлункової залози.
- Гетерозиготні мутації PDX1 призводять до дисфункції β-клітин і MODY4.
- PDX1 - MODY дуже рідкісна причина діабету MODY.
HNF1B -MODY (MODY5)
- HNF1B кодується геном TCF2,
- Експресується в печінці, нирках, кишечнику, шлунку, легенів, яєчниках, β-клітинах підшлункової залози і впливає на їх ембріональний розвиток.
- Гетерозиготна мутація в HNF1B характеризується прогресуючою недіабетичної нефропатією, атрофією підшлункової залози і аномаліями розвитку статевих органів.
- Маса тіла при народженні може бути значно зменшена за рахунок зниження секреції інсуліну.
- У половини носіїв гена розвивається діабет.
- Спонтанні мутації De Novo відбуваються відносно часто, тому діагностика не завжди підтверджується сімейним анамнезом.
- HNF1B -MODY фенотип відрізняються від HNF1A -MODY за рахунок того, що діабет HNF1B -MODY розвивається
- як за рахунок резистентності до інсуліну,
- так і дефекту секреції інсуліну.
- Пацієнти з HNF1B -MODY як правило вимагають раннього початку інсулінотерапії.
NEUROD1 -MODY (MODY6)
- NEUROD1 - транскрипційні фактор, який регулює диференціювання β-клітин підшлункової залози і деяких нейронів сітківки, внутрішнього вуха, мозочка і гіпокампу.
- Гетерозиготні мутації NEUROD1 можуть призвести до діабету, як в дитячому так і в дорослому віці.
- Мутації в обох аллелях можуть привести до неонатальному цукрового діабету з
- неврологічними порушеннями,
- зниженою здатністю до навчання.
KLF11 -MODY (MODY7)
- KLF11 - транскрипційні фактор, який регулює органогенез підшлункової залози і активність інсулін-продукують β-клітин підшлункової залози дорослої людини.
- Два рідкісних варіанту гена KLF11 були виявлені в трьох французьких сім'ях з раннім початком ЦД 2 типу.
CEL -MODY (MODY8)
- CEL експресується в молочних залозах і ацинарних клітинах підшлункової залози.
- Гетерозиготні мутації в гені CEL призводять до:
- атрофії,
- фіброзу,
- ліпоматозом підшлункової залози,
- що в свою чергу веде до екзокринної і ендокринної недостатності і цукрового діабету.
PAX4 -MODY (MODY9)
- PAX4 - фактором транскрипції,
- бере участь в диференціюванні інсулін-продукують β-клітин підшлункової залози.
- При дефекті цього гена цукровий діабет протікає часто з розвитком кетоацидозу.
INS -MODY (MODY10)
- Мутації INS - часта причина неонатального діабету,
- але рідкісна причина діабету MODY в дитячому або дорослому віці.
- Гетерозиготні мутації INS порушують
- продукцію проінсуліну,
- можуть викликати апоптоз β-клітин в ендоплазматичному ретікулууме.
- Лікування, як правило, починають з інсуліну, хоча деякі пацієнти можуть обходиться прийомом пероральних цукрознижувальних препаратів.
BLK -MODY (MODY11)
- BLK - через транскрипційні фактори PDX1 і NKX6.1 стимулює синтез і секрецію інсуліну в β-клітинах підшлункової залози.
- У осіб з MODY11 вище поширеність ожиріння, ніж у інших типів MODY.
- В даний час мутації BLK виявлені в трьох сім'ях.
ABCC8 -MODY (MODY12)
- ABCC8 кодує рецептор сульфонілсечовини 1 (SUR1) субодиницю АТФ-чутливих калієвих каналів (К-АТФ) в β-клітинах підшлункової залози.
- Гомо- і гетерозиготні мутації призводять до розвитку неонатального цукрового діабету,
- гетерозиготні мутації можуть також викликати MODY діабет, клінічний схожий з HNF1A / 4A -MODY.
- Необхідна ретельна молекулярно-генетична діагностика, так як вона визначає тактику лікування пацієнта.
- Терапію рекомендується починати з препаратів сульфанілсечовини.
KCNJ11 -MODY (MODY13)
- KCNJ11 кодує Kir6.2, частина каналу К-АТФ.
- Гомозиготні мутації призводять до діабету новонароджених,
- гетерозиготні мутації можуть призводити до найрізноманітніших проявів цукрового діабету.
- Вік на момент постановки діагнозу варіюється від 13 до 59 років.
- Лікування даних пацієнтів проводиться в залежності від ступеня тяжкості захворювання:
- дієтою,
- пероральної цукрознижувальної терапією,
- інсуліном.
ДОСЛІДЖЕННЯ ДИАБЕТА MODY В КОРЕЇ.
- Поширеність MODY в Кореї досі не відома.
- У дослідженні корейського населення, тільки у 10% з 40 випадків діабету MODY або ЦД 2 типу з ранньої маніфестацією були виявлені відомі MODY генні мутації (HNF1A 5%, GCK 2,5%, а HNF1B 2,5%).
- Дані результати схожі з даними Китаю і Японії.
- Існує необхідність досліджень MODY діабету в країнах Азії для виявлення невідомих мутацій.
ДІАГНОСТИКА MODY
- Поширеність діабету MODY становить 1% до 2% всіх випадків діабету.
- Правильно поставлений діагноз визначає оптимальну стратегію лікування.
- Пацієнти на інсулінотерапії внаслідок неправильної постановки діагнозу СД1 типу
- можуть бути переведені на пероральну цукрознижувальної терапії (препарати сульфонілсечовини) при діагностиці HNF1A -MODY або HNF4A- MODY,
- яка не тільки поліпшить якість їхнього життя, але і глікемічний контроль.
- Пацієнти на інсулінотерапії внаслідок неправильної постановки діагнозу СД1 типу
- Генетична діагностика MODY також може вплинути на прогноз пацієнта.
- Пацієнтам з легким ступенем гіперглікемії в підлітковому віці і діагнозом GCK -MODY, HNF1A -MODY або СД1 необхідний різний підхід до ведення та терапії.
- Члени сім'ї пацієнтів з MODY повинні пройти молекулярно-генетичне тестування для визначення носійства і ймовірності прояви захворювання.
За даними британських діабетологів, 80% пацієнтам з MODY був неправильно поставлений діагноз СД1 і ЦД2, що спричинило за собою неправильну тактику лікування з погіршенням якості життя пацієнтів.
На даній схемі зображено діагностичний алгоритм проведення молекулярно-генетичного тестування для виявлення діабету MODY у молодих людей з діабетом.
ВИСНОВОК
- MODY-діабет - часта причина моногенной форми діабету,
- становить від 1% до 2% від усіх випадків діабету.
- Незважаючи на низьку поширеність, виявлення генів MODY має важливе значення при постановці діагнозу.
- Різноманітна клінічна картина діабету MODY пояснюється генетичною гетерогенністю.
- Тільки своєчасна діагностика діабету MODY може забезпечити правильну тактику лікування і ведення пацієнтів, а також виявлення генних мутацій у родичів пацієнтів.
- Загальнонаціональний реєстр MODY і систематичний підхід необхідні для швидкої діагностики і визначення вірної тактики лікування діабет MODY.