Mody-діабет що важливо знати

Mody-діабет що важливо знати

  • Діабет MODY означає «діабет дорослого типу у молодих» (Maturity-onset diabetes of the young).
  • MODY-діабет - моногенна форма діабету, що характеризується
    • раннім початком,
    • аутосомно-домінантним типом успадкування,
    • в основі - мутація генів,
      • що викликає порушення в роботі острівковогоапарату підшлункової залози.
  • Поширеність MODY-діабету - менше 2% від усіх випадків діабету,
    • зазвичай помилково діагностується як цукровий діабет 1 або 2 типу.
  • MODY-діабет може бути діагностований тільки на підставі результатів молекулярно-генетичного дослідження.
  • На сьогоднішній день відомо 13 типів діабету MODY, для визначення яких обов'язково виявлення мутацій в певних генах.
  • Правильна генетична діагностика вкрай важлива, так як:
    • різні типи діабету вимагають різної тактики ведення пацієнтів,
    • необхідно прогностичне генетичне тестування родичів пацієнта без ознак цукрового діабету.

Класифікація та фенотипічні ознаки MODY-діабету

Генетична гетерогенність MODY

MODY-діабет - це моногенна форма діабету, що володіє

  • генетичної,
  • метаболічної
  • клінічної різнорідністю.

Гени, відомі в даний час, мутації в яких викликають діабет MODY:

  1. Ген ядерного фактора гепатоцитів 4α (HNF4A; MODY1),
  2. Ген глюкокинази (GCK; MODY2),
  3. Ген ядерного фактора гепатоцитів 1α (HNF1A; MODY3),
  4. Ген транскріптаціонного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),
  5. Ген фактора транскрипції 2 (TCF2) або ядерний фактор гепатоцитів 1β (HNF1B; MODY5),
  6. Ген фактора нейрогенной диференціювання 1 (NEUROD 1; MODY6),
  7. Ген Kruppel-подібного фактору 11 (KLF11; MODY7),
  8. Ген карбоксил-Етер-ліпази (CEL; MODY8),
  9. Ген PAX4 (PAX4; MODY9),
  10. Ген інсуліну (INS; MODY10),
  11. B-лімфоцит киназа (BLK; MODY11),
  12. АТФ-зв'язує Кассетті, суб-сімейство C (CFTR / MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),
  13. Ген KCNJ11 (MODY13).

В даний час 13 відомих генів не пояснюють всі випадки виявленого діабету MODY, що має на увазі наявність ще невідомих генних мутацій.

Найбільш поширені причини MODY-діабету це мутації в генах:

У пацієнтів з країн Азії гени, мутації яких призводять до MODY-діабету, відрізняються:

  • У Кореї, тільки у 10% пацієнтів з MODY-діабет або цукровий діабет 2 типу з раннім початком (ЦД2) були виявлені відомі MODY генні мутації (HNF1A 5%, GCK 2,5%, і 2,5% HNF1B),
  • в Японії і Китаї - від 10% до 20%.
  • Це вказує на необхідність виявлення нових генів, дефекти яких можуть призводять до діабету MODY в країнах Азії.

Таблиця 1.Клініческіе і молекулярно-генетичні характеристики різних типів діабету MODY.

КЛІНІЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПІВ ДИАБЕТА MODY

GCK -MODY (MODY2)

Глюкокіназа - гликолитический фермент,

  • каталізує перетворення глюкози в глюкозо-6-фосфату,
  • контролює глюкозо-опосередковане вивільнення інсуліну з β-клітин.

GCK -MODY, найбільш поширена форма (приблизно 48%) серед осіб європеоїдної раси.

  • Проте, лише невелика частка (<5%) из выявленных случаев диабета MODY в Корее и Китае были вызваны GCK -MODY.

Клінічна картина проявляється у вигляді:

  • помірної гіперглікемії натщесерце з народження (від 5,5 до 8,0 ммоль / л, глікозильований гемоглобін в діапазоні 5.8% до 7.6%),
  • незначне погіршення з віком,
  • протікає безсимптомно - часто вперше діагностуються під час рутинного скринінгу або під час вагітності,
  • рідко призводить до тяжких ускладнень.

Пацієнти з GCK -MODY не потребують лікування поза вагітності, так як:

  • цукрознижувальна терапія неефективна,
  • відсутні пізні ускладнення.

Під час вагітності може вимагати терапії інсуліном, для запобігання надмірного росту плода.

HNF1A -MODY (MODY3)

Гетерозиготні мутації HNF1A ведуть до прогресивної дисфункції β-клітин, що призводить до діабету на початку дорослого життя:

  • у 63% носіїв даного гена до 25 років,
  • практично у 100% до 55 років.

У носіїв глюкозурія з'являється ще до маніфестації діабету через знижену ниркової реабсорбції глюкози.

  • Гіперглікемія може бути важкою,
  • погіршується протягом життя,
  • ризики мікро- і макросудинних ускладнень схожі з цукровим діабетом 1 типу (СД1) і ЦД 2 типу.

Необхідний ретельний глікемічний контроль.!

Пацієнти з HNF1A -MODY чутливі до терапії:

  • препаратами сульфонілсечовини (терапія першої лінії),
  • з плином часу може знадобитися інсулін.

HNF4A -MODY (MODY1)

  • Перший описаний тип діабету MODY.
  • HNF4A - фактор транскрипції, що знаходиться в печінці, кишечнику, нирках і підшлунковій залозі.
    • Бере участь в регуляції генів, необхідних для метаболізму та транспорту глюкози.
  • HNF4A мутації складають менше 10% випадків MODY в Європі, і більш ніж 103 мутацій в 173 сім'ях були визначені до сих пір.
  • Гетерозиготні мутації HNF4A призводять до
    • значною макросоміі плода, за рахунок збільшеної секреції інсуліну,
    • розвитком неонатальної гіпоглікемії у плода.
  • Характерні відсутність глюкозурії і низькі Аполіпопротеїни (apoA11, apoCIII і апоВ) HNF4A -MODY.
  • Препарати сульфонілсечовини є препаратами першої лінії у даних пацієнтів.

PDX1 -MODY (MODY4)

  • PDX1 (фактор інсулінового промотору 1 [IPF1]) - фактор транскрипції,
    • бере участь у розвитку підшлункової залози і експресії гена інсуліну.
  • Гомозиготна мутація може привести до перманентного діабету новонароджених внаслідок недорозвинення підшлункової залози.
  • Гетерозиготні мутації PDX1 призводять до дисфункції β-клітин і MODY4.
  • PDX1 - MODY дуже рідкісна причина діабету MODY.

HNF1B -MODY (MODY5)

  • HNF1B кодується геном TCF2,
  • Експресується в печінці, нирках, кишечнику, шлунку, легенів, яєчниках, β-клітинах підшлункової залози і впливає на їх ембріональний розвиток.
  • Гетерозиготна мутація в HNF1B характеризується прогресуючою недіабетичної нефропатією, атрофією підшлункової залози і аномаліями розвитку статевих органів.
  • Маса тіла при народженні може бути значно зменшена за рахунок зниження секреції інсуліну.
  • У половини носіїв гена розвивається діабет.
  • Спонтанні мутації De Novo відбуваються відносно часто, тому діагностика не завжди підтверджується сімейним анамнезом.
  • HNF1B -MODY фенотип відрізняються від HNF1A -MODY за рахунок того, що діабет HNF1B -MODY розвивається
    • як за рахунок резистентності до інсуліну,
    • так і дефекту секреції інсуліну.
  • Пацієнти з HNF1B -MODY як правило вимагають раннього початку інсулінотерапії.

NEUROD1 -MODY (MODY6)

  • NEUROD1 - транскрипційні фактор, який регулює диференціювання β-клітин підшлункової залози і деяких нейронів сітківки, внутрішнього вуха, мозочка і гіпокампу.
  • Гетерозиготні мутації NEUROD1 можуть призвести до діабету, як в дитячому так і в дорослому віці.
  • Мутації в обох аллелях можуть привести до неонатальному цукрового діабету з
    • неврологічними порушеннями,
    • зниженою здатністю до навчання.

KLF11 -MODY (MODY7)

  • KLF11 - транскрипційні фактор, який регулює органогенез підшлункової залози і активність інсулін-продукують β-клітин підшлункової залози дорослої людини.
  • Два рідкісних варіанту гена KLF11 були виявлені в трьох французьких сім'ях з раннім початком ЦД 2 типу.

CEL -MODY (MODY8)

  • CEL експресується в молочних залозах і ацинарних клітинах підшлункової залози.
  • Гетерозиготні мутації в гені CEL призводять до:
    • атрофії,
    • фіброзу,
    • ліпоматозом підшлункової залози,
      • що в свою чергу веде до екзокринної і ендокринної недостатності і цукрового діабету.

PAX4 -MODY (MODY9)

  • PAX4 - фактором транскрипції,
  • бере участь в диференціюванні інсулін-продукують β-клітин підшлункової залози.
  • При дефекті цього гена цукровий діабет протікає часто з розвитком кетоацидозу.

INS -MODY (MODY10)

  • Мутації INS - часта причина неонатального діабету,
  • але рідкісна причина діабету MODY в дитячому або дорослому віці.
  • Гетерозиготні мутації INS порушують
    • продукцію проінсуліну,
    • можуть викликати апоптоз β-клітин в ендоплазматичному ретікулууме.
  • Лікування, як правило, починають з інсуліну, хоча деякі пацієнти можуть обходиться прийомом пероральних цукрознижувальних препаратів.

BLK -MODY (MODY11)

  • BLK - через транскрипційні фактори PDX1 і NKX6.1 стимулює синтез і секрецію інсуліну в β-клітинах підшлункової залози.
  • У осіб з MODY11 вище поширеність ожиріння, ніж у інших типів MODY.
  • В даний час мутації BLK виявлені в трьох сім'ях.

ABCC8 -MODY (MODY12)

  • ABCC8 кодує рецептор сульфонілсечовини 1 (SUR1) субодиницю АТФ-чутливих калієвих каналів (К-АТФ) в β-клітинах підшлункової залози.
  • Гомо- і гетерозиготні мутації призводять до розвитку неонатального цукрового діабету,
  • гетерозиготні мутації можуть також викликати MODY діабет, клінічний схожий з HNF1A / 4A -MODY.
  • Необхідна ретельна молекулярно-генетична діагностика, так як вона визначає тактику лікування пацієнта.
  • Терапію рекомендується починати з препаратів сульфанілсечовини.

KCNJ11 -MODY (MODY13)

  • KCNJ11 кодує Kir6.2, частина каналу К-АТФ.
  • Гомозиготні мутації призводять до діабету новонароджених,
  • гетерозиготні мутації можуть призводити до найрізноманітніших проявів цукрового діабету.
    • Вік на момент постановки діагнозу варіюється від 13 до 59 років.
  • Лікування даних пацієнтів проводиться в залежності від ступеня тяжкості захворювання:
    • дієтою,
    • пероральної цукрознижувальної терапією,
    • інсуліном.

ДОСЛІДЖЕННЯ ДИАБЕТА MODY В КОРЕЇ.

  • Поширеність MODY в Кореї досі не відома.
  • У дослідженні корейського населення, тільки у 10% з 40 випадків діабету MODY або ЦД 2 типу з ранньої маніфестацією були виявлені відомі MODY генні мутації (HNF1A 5%, GCK 2,5%, а HNF1B 2,5%).
  • Дані результати схожі з даними Китаю і Японії.
  • Існує необхідність досліджень MODY діабету в країнах Азії для виявлення невідомих мутацій.

ДІАГНОСТИКА MODY

  • Поширеність діабету MODY становить 1% до 2% всіх випадків діабету.
  • Правильно поставлений діагноз визначає оптимальну стратегію лікування.
    • Пацієнти на інсулінотерапії внаслідок неправильної постановки діагнозу СД1 типу
      • можуть бути переведені на пероральну цукрознижувальної терапії (препарати сульфонілсечовини) при діагностиці HNF1A -MODY або HNF4A- MODY,
      • яка не тільки поліпшить якість їхнього життя, але і глікемічний контроль.
  • Генетична діагностика MODY також може вплинути на прогноз пацієнта.
    • Пацієнтам з легким ступенем гіперглікемії в підлітковому віці і діагнозом GCK -MODY, HNF1A -MODY або СД1 необхідний різний підхід до ведення та терапії.
  • Члени сім'ї пацієнтів з MODY повинні пройти молекулярно-генетичне тестування для визначення носійства і ймовірності прояви захворювання.

За даними британських діабетологів, 80% пацієнтам з MODY був неправильно поставлений діагноз СД1 і ЦД2, що спричинило за собою неправильну тактику лікування з погіршенням якості життя пацієнтів.

На даній схемі зображено діагностичний алгоритм проведення молекулярно-генетичного тестування для виявлення діабету MODY у молодих людей з діабетом.

Mody-діабет що важливо знати

ВИСНОВОК

  • MODY-діабет - часта причина моногенной форми діабету,
    • становить від 1% до 2% від усіх випадків діабету.
  • Незважаючи на низьку поширеність, виявлення генів MODY має важливе значення при постановці діагнозу.
  • Різноманітна клінічна картина діабету MODY пояснюється генетичною гетерогенністю.
  • Тільки своєчасна діагностика діабету MODY може забезпечити правильну тактику лікування і ведення пацієнтів, а також виявлення генних мутацій у родичів пацієнтів.
  • Загальнонаціональний реєстр MODY і систематичний підхід необхідні для швидкої діагностики і визначення вірної тактики лікування діабет MODY.

Схожі статті