Причини тромбозу і гіперкоагуляції. тріада Вірхова
Обговоривши компоненти нормального гемостазу, тепер розглянемо первинні порушення, що ведуть до формування тромбу і звані тріадою Вірхова.
(1) пошкодження ендотелію;
(2) порушення кровотоку (турбулентність потоку крові і стаз);
(3) гиперкоагуляцию крові.
а) Пошкодження ендотелію. Пошкодження ендотелію особливо важливо при формуванні тромбу в серці або артеріальному руслі, де швидкість кровотоку висока і може перешкоджати коагуляції, заважаючи адгезії тромбоцитів і вимиваючи фактори коагуляції.
Таким чином, формування тромбу всередині камер серця (наприклад, після ушкодження ендокарда при інфаркті міокарда), на укритих виразками бляшках в артеріях при атеросклерозі або на ділянках травми або запалення (васкуліт) більшою мірою є наслідком пошкодження ендотелію.
Фізична втрата ендотелію призводить до оголення субендотеліального позаклітинного матриксу (ВКМ), адгезії тромбоцитів, вивільнення тканинного фактора і місцевим виснаження запасів PGI2 і активаторів плазміногену. Потрібно відзначити, що для участі в тромбоутворенні ендотелію необхідно втратити свою цілісність і що будь-яка зміна балансу протромботичних і антитромботичних властивостей ендотелію може вплинути на місцевий процес коагуляції.
Таким чином, ендотеліальна дисфункція може привести до утворення більшої кількості прокоагулянтних факторів (наприклад, молекул адгезії тромбоцитів, тканинного фактора, інгібіторів активатора плазміногену) або до синтезу меншої кількості антикоагулянтних факторів (наприклад, тромбомодулина, PGI2, тканинного активатора плазміногену).
Ендотеліальна дисфункція може бути індукована різноманітними факторами, включаючи гіпертензію, турбулентність потоку крові, бактеріальні ендотоксини, радіаційне пошкодження, метаболічні порушення (такі як гомоцистеїнемії або гіперхолестеринемія) і токсини сигаретного диму.
Цілісність ендотелію - найважливіший фактор. Пошкодження ендотеліальних клітин також може змінити місцевий кровотік і вплинути на коагуляцію.
Аномальний кровотік (стаз і турбулентність), в свою чергу, може викликати пошкодження ендотелію.
Фактори діють незалежно або спільно, сприяючи тим самим формуванню тромбу.
б) Порушення кровотоку. Турбулентність кровотоку викликає дисфункцію або пошкодження ендотелію, що призводить до тромбозу, а також формує зворотний кровотік і локальний стаз. Стазі крові (зупинка кровотоку) - основна причина розвитку тромбів вен. Нормальний кровотік ламінарії (шаруваті), і тромбоцити (і інші клітинні елементи) розташовуються в ньому в центрі просвіту судини, відділяючись від ендотелію повільно поточним шаром плазми. При порушеннях кровотоку:
- активується ендотелій, збільшуючи прокоагу-лянтную активність, адгезію лейкоцитів і т.д. частково за рахунок гемодинамически залежних змін експресії генів в ендотеліальних клітинах;
- змінюється ламінарний кровотоку, що змушує тромбоцити контактувати з ендотелієм;
- не відбуваються вимивання і розчинення активованих факторів коагуляції за рахунок припливу свіжої крові і приплив чинників, що пригнічують коагуляцію.
Турбулентність і стаз вносять свій внесок в тромбоз при деяких клінічних станах. Виразкова атеросклеротична бляшка не тільки оголює субендотеліальний позаклітинний матрикс (ВКМ), але і викликає турбулентність. Аортальна і артеріальна дилатації, звані аневризмами, є результатом локального стаза і стають сприятливими місцями для тромбозу.
Гострий інфаркт міокарда локалізується на ділянках нескорочені міокарда і іноді серцевих аневризм і пов'язаний і зі стазом, і з турбулентністю, які підсилюють формування пристінкових серцевих тромбів.
Ревматичний стеноз мітрального клапана призводить до дилатації і фібриляції лівого передсердя. Ділатірованного передсердя є місцем глибокого стаза і первинної локалізації формуються тромбів.
Підвищена в'язкість крові (як при справжній поліцитемії) збільшує резистентність кровотоку і призводить до стазу в дрібних судинах.
Деформовані еритроцити при серповидноклеточной анемії обумовлюють судинну окклюзию з подальшим стазом, сприяючих знову ж до тромбозу.
в) Гиперкоагуляция крові. Гиперкоагуляция (звана також тромбофілією) - нечастая причина тромбозу, але тим не менш є компонентом, домінуючим в деяких ситуаціях. Гиперкоагуляция - це будь-яка зміна коагуляції, яке веде до тромбозу. Стану гіперкоагуляції поділяють на первинні (генетичні) і вторинні (придбані) порушення:
- приблизно від 2 до 15% європеоїдів мають однонуклеотидний мутацію фактора V (названу мутацією Лейдена в честь міста в Нідерландах, де вона була відкрита). Серед пацієнтів з рецидивуючим тромбозом глибоких вен частота цих мутацій відносно висока (60%). Мутації призводять до заміни глутаміну на аргінін в 506-й позиції, яка робить фактор V резистентним до розщеплення С-білком.
В результаті втрачається важливий антитромботичний шлях зворотного регуляції. Насправді гетерозиготи мають 5-кратний ризик розвитку венозного тромбозу, а гомозиготи - 50-кратний;
- зміна одного нуклеотиду (G20210A) в 3'-нетранслірованном ділянці гена протромбіну - це інша часто зустрічається мутація в осіб з гіперкоагуляції (від 1 до 2% популяції). Вона проявляється підвищеним рівнем протромбіну і майже потрійним ризиком розвитку венозного тромбозу;
- підвищені рівні гомоцистеїну беруть участь в розвитку артеріального і венозного тромбозу, а також атеросклерозу. Протромботичні ефекти гомоцистеїну, можливо, розвиваються внаслідок формування тіоефірних зв'язків між метаболітами гомоцистеїну і різними білками, включаючи фібриноген. Помітне підвищення рівнів гомоцистеїну може бути викликано спадковим дефіцитом цістатіон-b-синтетази. Варіантна форма ферменту 5,10-метилентетрагідрофолат-редуктази викликає середню гомоцистеїнемії у 5-15% європеоїдів і азіатів.
Ця етіологічна причина гіперкоагуляції зустрічається так само часто, як мутація фактора V Лейдена. Додавання фолієвої кислоти, піридоксину (вітаміну В6) і / або вітаміну В12 може зменшити концентрацію гомоцистеїну в плазмі (стимулюючи його метаболізм), але це не знижує ризик тромбозу, піднімаючи питання про значимість навіть легкої гомоцистеїнемії;
- рідкісними спадковими причинами гіперкоагуляції можуть бути недостатність антитромбіну III, С- або S-білка. У таких пацієнтів в юності або в ранньому періоді статевого дозрівання розвиваються тромбоз вен і тромбоемболітіческая хвороба. Варіантний поліморфізм генів факторів коагуляції може привести до підвищення їх синтезу і збільшує ризик розвитку венозного тромбозу.
Найбільш поширені тромбофіліческіе генотипи виявляються в різних популяціях (гетерозиготних по фактору V і гетерозиготних по протромбіну), забезпечуючи помірно підвищений ризик тромбозу. Більшість індивідів з цими генотипами в здоровому стані не мають тромботичних ускладнень. Проте мутації фактора V і протромбіну досить часто зустрічаються як серед гомозигот, так і серед гетерозигот. Такі генотипи обумовлюють високий ризик розвитку тромбозу. Більш того, у індивідів з цими мутаціями значно підвищена частота розвитку венозного тромбозу при наявності інших придбаних факторів ризику (наприклад, під час вагітності або при тривалому постільному режимі).
Таким чином, гетерозиготность по фактору V Лейдена (який сам по собі має лише незначний вплив) в поєднанні з вимушеною нерухомістю, наприклад при тривалому перельоті, може викликати тромбоз глибоких вен. Отже, у пацієнтів старше 50 років, які страждають тромбозом, навіть при наявності придбаних факторів ризику повинні прийматися до уваги спадкові чинники гіперкоагуляції.
На відміну від спадкових захворювань патогенез придбаної тромбофілії часто є багатофакторним. У деяких випадках (наприклад, при серцевій недостатності або травмі) стаз або пошкодження судини може бути важливіше. Гиперкоагуляция внаслідок прийому оральних контрацептивів або гіперестрогенії вагітності, можливо, викликана підвищеним синтезом в печінці факторів коагуляції і зниженим синтезом антикоагулянтів. При дисемінованих злоякісних новоутвореннях вивільнення прокоагулянтних пухлинних продуктів веде до розвитку тромбозу.
Гиперкоагуляция в літньому віці може бути знижена за допомогою ендотеліального PGI2. Куріння і ожиріння підсилюють гиперкоагуляцию, але механізми цього впливу невідомі.